通絡(luò)活血湯聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床觀察

邱蓓蓉，魏會(huì)會(huì)

寧波市北侖開發(fā)區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 寧波 315812

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，患者多伴有神經(jīng)功能缺損，且致殘率和死亡率均較高，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性腦梗死多以溶栓治療和神經(jīng)保護(hù)劑治療為主，但溶栓治療易受時(shí)間窗限制，且存在腦出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療本病越來越備受重視，其以辨證論治、整體調(diào)節(jié)為診治理念，能明顯控制患者的臨床癥狀，改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，提高日常生活能力，療效確切[3]。本研究觀察了通絡(luò)活血湯聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的療效及對(duì)外周血單核細(xì)胞Toll樣受體4(TLR4)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2015年10月—2017年7月診治的106例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組。研究組53例，男28例，女25例；年齡41～75歲，平均(66.34±7.02)歲；發(fā)病時(shí)間0.5～6 h，平均(3.74±0.53)h；原發(fā)?。汗谛牟?2例，高血壓病15例，糖尿病12例，高脂血癥4例。對(duì)照組53例，男31例，女22例；年齡42～75歲，平均(65.87±6.91)歲；發(fā)病時(shí)間0.5～6 h，平均(3.62±0.48)h；原發(fā)?。汗谛牟?9例，高血壓病16例，糖尿病11例，高脂血癥7例。2組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①急性起病，常在安靜狀態(tài)下發(fā)病；②發(fā)病時(shí)間≤2周，且多數(shù)無明顯嘔吐和頭痛癥狀；③多數(shù)為局灶性神經(jīng)功能缺損，也可能出現(xiàn)全面神經(jīng)功能缺損；④頭顱MRI或CT顯示有梗死病灶，并排除腦出血和其他病變。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，癥狀：肢體麻木，肢體偏癱，口唇紫暗，面色黧黑，痛有定處，皮膚粗糙；舌脈：舌質(zhì)紫暗，伴有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈澀或弦細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)和血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)頭顱MRI或CT等檢查確診者；年齡40～75歲，首次發(fā)病者，發(fā)病時(shí)間≤6 h；意識(shí)清楚，或輕度嗜睡者；5分≤美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≤22分；符合急性腦梗死溶栓治療適應(yīng)癥；自愿簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死后出血、腦出血、腦干梗死以及重癥大面積腦梗死者；收縮壓＜90mmHg或＞185mmHg，舒張壓＜60mmHg或＞110mmHg者；合并惡性腫瘤、精神疾病或心、肝、腎等重要臟器功能衰竭者；血小板計(jì)數(shù)＜10萬/mm3者；由于腦外傷、腦動(dòng)脈炎、代謝障礙、腦寄生蟲病等造成偏癱、失語等；血糖＜28 mmol/L或＞111 mmol/L者；伴有血液凝固異常或消化道出血等其他出血傾向者；過敏體質(zhì)者或妊娠、哺乳期婦女；治療依從性差或正接受其他藥物治療者。

2 治療方法

2.1 常規(guī)治療 2組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，具體為：保持呼吸道通暢，抗感染，吸氧，降顱壓，改善腦細(xì)胞代謝，營養(yǎng)神經(jīng)，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，對(duì)癥處理。

2.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓于發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行治療，治療前常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖、血壓、血常規(guī)、血凝等指標(biāo)。注射用尿激酶(遼寧天龍藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每劑10萬單位)，劑量為100～150萬單位，加入至注射用滅菌生理鹽水100mL中，持續(xù)靜脈輸注30min，溶栓治療24 h后開始服用阿司匹林腸溶片(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：每片25mg)，每天100mg，連續(xù)治療4周。

2.3 研究組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用通絡(luò)活血湯治療，處方：黃芪45 g，丹參30 g，僵蠶、水蛭、紅花、桃仁、豨薟草、地龍各10 g，全蝎6 g。隨癥加減：夜寐差者，加炒酸棗仁、遠(yuǎn)志；心煩易怒者，加梔子；大便秘結(jié)者，加大黃；痰涎壅盛者，加制膽南星、川貝母；語言謇澀者，加石菖蒲、郁金；頭痛甚者，加菊花、夏枯草。每天1劑，加水1 000mL常規(guī)煎煮，濾得藥液400mL，分早晚2次服用，治療4周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①比較2組治療后的臨床療效。②NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分：記錄2組治療前后的NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分，以評(píng)估神經(jīng)功能缺損和日常生活能力的恢復(fù)情況，NIHSS評(píng)分分值越高代表神經(jīng)功能缺損越明顯，Barthel指數(shù)評(píng)分分值越高表示日常生活能力越強(qiáng)。③血液流變學(xué)：治療前后分別抽取空腹外周血10mL，其中5mL采用普利生LBY-N6全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血黏度(低切和高切)、血小板聚集率和紅細(xì)胞壓積。④外周血單核細(xì)胞TLR4、IL-1β 水平：上述外周血5mL，肝素抗凝，按照密度梯度離心法，使用Ficoll淋巴細(xì)胞分離液將靜脈血中單個(gè)核細(xì)胞分離出來，應(yīng)用美國Coulter流式細(xì)胞儀檢測(cè)單核細(xì)胞TLR4蛋白表達(dá)水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)細(xì)胞上清液中的IL-1β水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)描述，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床治愈：臨床癥狀、體征消失，NIHSS評(píng)分降低＞90%，患肢肌力達(dá)到4級(jí)以上，語言功能恢復(fù)，生活自理；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，45%＜NIHSS評(píng)分降低≤90%，患肢肌力增高2級(jí)，語言功能基本恢復(fù)；有效：臨床癥狀、體征有所減輕，18%≤NIHSS評(píng)分降低≤45%，患肢肌力增高1級(jí)，語言功能好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，NIHSS評(píng)分降低＜18%或增加＜18%。惡化：NIHSS評(píng)分增加≥18%。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。治療后，研究組總有效率90.57%，高于對(duì)照組的69.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

4.3 2組治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較 見表2。治療前，2組NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組NIHSS評(píng)分均較治療前降低(P＜0.01)，Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前升高(P＜0.01)；研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.01)，Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組(P＜0.01)。

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較(±s，n=53) 分

表2 2組治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分比較(±s，n=53) 分

與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組 別對(duì)照組研究組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后NIHSS評(píng)分12.87±2.31 7.76± 1.65①1 3.10±2.39 5.68± 1.23①②Barthel指數(shù)評(píng)分61.53±9.88 73.38± 12.47①62.21±10.04 82.72±14.26①②

4.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表3。治療前，2組全血低切黏度、全血高切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞壓積水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組全血低切黏度、全血高切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞壓積水平均較治療前降低(P＜0.01)，研究組各項(xiàng)指標(biāo)值均低于對(duì)照組(P＜0.01)。

4.5 2組治療前后外周血單核細(xì)胞TLR4、IL-1β水平比較見表4。治療前，2組外周血單核細(xì)胞TLR4、IL-1β 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組外周血單核細(xì)胞TLR4、IL-1β水平均較治療前降低(P＜0.01)，研究組2項(xiàng)指標(biāo)值均低于對(duì)照組(P＜0.01)。

表3 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s，n=53)

表3 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s，n=53)

與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

觀察項(xiàng)目全血低切黏度(mPa·s)全血高切黏度(mPa·s)血小板聚集率(%)紅細(xì)胞壓積(%)時(shí) 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組10.19±1.64 8.74± 1.05①5.77±1.34 4.96± 0.88①51.42±8.32 42.15± 6.46①46.53±7.12 41.67± 6.70①研究組10.34±1.72 6.49± 0.73①②5.68±1.27 4.03± 0.62①②52.75±8.14 36.28± 5.20①②45.89±7.06 38.24±6.31①②

5 討論

TLR4是脂多糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的膜式識(shí)別受體，主要表達(dá)于單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜上。研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者外周血單核細(xì)胞TLR4的蛋白和mRNA表達(dá)水平均顯著上調(diào)，且與機(jī)體血清中IL-6、腫瘤壞死因子-α 等炎癥因子的含量呈正相關(guān)[6]。說明TLR4能參與到急性腦梗死患者的缺血性炎癥損傷過程，其主要機(jī)制是通過啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來激活炎性細(xì)胞，促進(jìn)合成和分泌大量炎癥因子，介導(dǎo)炎性損傷[7]。IL-1β 是生理活性較強(qiáng)的致炎因子，能激活局部血管壁的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞表面黏附分子數(shù)量增加和功能增強(qiáng)，引起內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞大量牢固的黏附，造成微血管阻塞，致使腦細(xì)胞損傷加重[8]。在出現(xiàn)急性腦出血癥狀時(shí)，外周血單核細(xì)胞會(huì)明顯表達(dá)IL-1β，故降低其表達(dá)水平對(duì)減輕急性腦出血炎癥反應(yīng)和預(yù)后評(píng)估意義重大[9]。治療急性腦梗死的關(guān)鍵在于閉塞血管的早期再通，及時(shí)恢復(fù)腦組織血流供應(yīng)。尿激酶靜脈溶栓能對(duì)內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)起作用，因其安全有效、藥性溫和、價(jià)格實(shí)惠等優(yōu)勢(shì)已在臨床上被廣泛使用[10]。但尿激酶靜脈溶栓特異性較差，大劑量應(yīng)用時(shí)能導(dǎo)致全身性溶栓和抗凝狀態(tài)，增加出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。

根據(jù)急性腦梗死的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)等疾病范疇?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》中記載：“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死。氣復(fù)反則生，不反則死?！敝赋鲋酗L(fēng)者多因氣血逆亂，上擾于腦，致使神明失司，引起猝然昏仆[12]。從中醫(yī)學(xué)角度分析，本病多因臟腑功能失調(diào)、過度煩勞、暴怒或風(fēng)邪乘虛而入，造成氣血津液生化布達(dá)紊亂，從而致使血滯成瘀，壅塞經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致四肢百骸、清竅失養(yǎng)，引發(fā)諸癥[13]。本病病機(jī)關(guān)鍵在于瘀血痹阻，故在臨床治療中應(yīng)以活血化瘀為基本治療原則[14]。

本研究所用的通絡(luò)活血湯中，黃芪益氣固表，利水消腫，斂汗固脫；丹參清心除煩，活血祛瘀，涼血消癰；僵蠶祛風(fēng)止痛，化痰散結(jié)；水蛭逐瘀消癥結(jié)，破血通經(jīng)；紅花、桃仁活血祛瘀；豨薟草清熱解毒、通經(jīng)活絡(luò)；地龍清熱熄風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)；全蝎通絡(luò)止痛、熄風(fēng)鎮(zhèn)痙。諸藥合用，共奏活血化瘀、通絡(luò)祛痰、熄風(fēng)止痛之功效[15]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能明顯提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞、體液和非特異性免疫功能，還可以增強(qiáng)機(jī)體的抗應(yīng)激能力，具有抗血栓形成、抗炎、抗衰老的作用，能明顯改善腦部循環(huán)[16]；丹參所含的丹參酚酸類和丹參酮類化合物，不僅能抑制內(nèi)源性膽固醇形成，保護(hù)血管屏障，擴(kuò)張血管，有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，還能減輕腦水腫，起到保護(hù)腦組織作用[17]；水蛭中的水蛭素活性成分可以激活纖溶系統(tǒng)，加快纖維蛋白溶解，降低血液黏稠度，明顯改善血液循環(huán)[18]；全蝎提取液不僅能抑制血小板聚集、促進(jìn)纖溶，有利于抗血栓形成，還能發(fā)揮抗驚厥、鎮(zhèn)痛的作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，全血低切黏度、全血高切黏度、血小板聚集率和紅細(xì)胞壓積水平均低于對(duì)照組，外周血單核細(xì)胞TLR4、IL-1β 水平均低于對(duì)照組，提示采用通絡(luò)活血湯聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死，能明顯提高臨床治療效果，同時(shí)證實(shí)兩藥聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用，能有效改善患者的神經(jīng)功能，提高日常生活能力，改善血液流變學(xué)，減輕炎癥反應(yīng)。綜上所述，通絡(luò)活血湯聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死療效顯著，可在臨床上應(yīng)用，值得進(jìn)一步研究。