早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒近期并發(fā)癥及肺功能的影響

楊林　楊淑鑠　邢景月

【摘要】 目的：探討早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒近期并發(fā)癥及肺功能的影響，并評(píng)估其安全性。方法：選取2016年8月-2017年5月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒125例。按照治療方法不同將其分為咖啡因組62例和對(duì)照組63例。咖啡因組于生后72 h內(nèi)即開始靜脈應(yīng)用枸櫞酸咖啡因，對(duì)照組給予滅菌注射用水，有呼吸暫停時(shí)給予氨茶堿。比較兩組輔助通氣時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)間、恢復(fù)出生體重時(shí)長(zhǎng)及近期并發(fā)癥發(fā)生率，比較患兒糾正胎齡40周時(shí)潮氣呼吸肺功能（呼吸頻率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE、TEF25、TEF50、TEF75）。結(jié)果：咖啡因組早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of premature，AOP）發(fā)生率、輔助通氣時(shí)長(zhǎng)均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；咖啡因組TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組喂養(yǎng)不耐受、顱內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)生率、恢復(fù)出生體重時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低極低出生體重兒的AOP發(fā)生率，縮短輔助通氣時(shí)長(zhǎng)，改善潮氣呼吸肺功能，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 枸櫞酸咖啡因； 早產(chǎn)兒； 呼吸暫停； 潮氣呼吸肺功能

Effects of Early Prophylactic Application of Caffeine Citrate on Short-term Complications and Pulmonary Function of Very Low Birth Weight Infant/YANG Lin，YANG Shushuo，XING Jingyue，et al.

//Medical Innovation of China，2018，15（14）：059-063

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of early prophylactic application of caffeine citrate on short-term complications and pulmonary function of very low birth weight infant，and to evaluate its safety.Method：A total of 125 premature infants admitted to the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from August 2016 to May 2017 were selected.According to different treatment methods，they were divided into 62 cases of caffeine group and 63 cases of control group.Caffeine group was given caffeine citrate intravenously within 72 h after birth，and control group was given Sterile Water for Injection，and aminophylline was given when apnea was given.The duration of assisted ventilation，length of hospitalization，recovery of birth weight，incidence of short-term complications and the children corrected the tidal breathing lung function at 40 weeks of correction of gestational age（respiratory rate，TV，TPTEE/TE，VPTEE/TE，TEF25，TEF50，TEF75） between two groups were compared.Result：The incidence of apnea of premature（AOP） and duration of assisted ventilation in caffeine group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of TV，VPTEE/TE，TPTEE/TE，TEF25 and TEF75 in caffeine group were all higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of feeding intolerance，intracranial hemorrhage，necrotizing enterocolitis（NEC），retinopathy of prematurity（ROP），bronchopulmonary dysplasia（BPD），and length of hospitalization，recovery of birth weight in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Early prophylactic application of caffeine citrate can reduce the incidence of AOP in very low birth weight infants，shorten the duration of assisted ventilation，improve the respiratory function，and has no obvious adverse reaction.

【Key words】 Caffeine Citrate； Preterm infants； Apnea； Tidal breathing lung function

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.014

隨著二孩政策的實(shí)行，高齡產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦、多胎妊娠等因素增加，早產(chǎn)兒的出生率也隨之增加[1]。早產(chǎn)兒，尤其是對(duì)于小于32周的早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of premature，AOP）發(fā)生率高達(dá)50%[2]，AOP所引起的低氧血癥嚴(yán)重影響著早產(chǎn)兒近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。目前臨床上用來治療AOP的藥物主要為甲基黃嘌呤類，而其中枸櫞酸咖啡因憑借其較好的安全性、可耐受性，及較長(zhǎng)的半衰期受到新生兒醫(yī)師的青睞。但關(guān)于其最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)目前仍無定論，有研究認(rèn)為早期（生后0～3 d）預(yù)防性應(yīng)用較晚期（生后4～10 d）更能改善早產(chǎn)兒預(yù)后[3-4]。本研究旨在探討早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒的近期并發(fā)癥及呼吸功能的影響，并評(píng)價(jià)其應(yīng)用于極低出生體重兒的安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2017年5月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治的早產(chǎn)兒125例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：本院產(chǎn)科出生，生后24 h入住NICU病房；胎齡28～32周，出生體質(zhì)量1 000～1 500 g；研究前取得監(jiān)護(hù)人同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：圍生期有重度窒息史、母親有吸煙史、一級(jí)親屬中有哮喘史、遺傳代謝病、嚴(yán)重顱內(nèi)出血（分組前）、復(fù)雜型先天性心臟病的患兒。符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的極低出生體重兒生后3 d內(nèi)，按照治療方法不同將其分為咖啡因組62例和對(duì)照組63例。本研究征得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，整個(gè)研究過程遵循中華倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 治療組患兒生后72 h內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因注射液（商品名：倍優(yōu)諾，生產(chǎn)廠家：意大利凱西制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證H20130109，規(guī)格：1 mL︰20 mg），負(fù)荷量20 mg/kg，維持量10 mg/kg，每日1次，直至糾正胎齡34周停用；對(duì)照組患兒應(yīng)用等量的滅菌注射用水，有呼吸暫停發(fā)作時(shí)，給予氨茶堿（生產(chǎn)廠家：山西晉新雙鶴藥業(yè)責(zé)任有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14022404，規(guī)格：2 mL︰0.25 g），負(fù)荷量5 mg/kg，維持量2.5 mg/kg，每12小時(shí)1次，呼吸暫停消失后7 d停用。其余治療按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的《早產(chǎn)兒管理指南》進(jìn)行管理[5]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療48 h后，比較兩組療效，包括AOP和支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)生率、輔助通氣時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)間；比較患兒糾正胎齡40周時(shí)潮氣呼吸肺功能；比較兩組患兒不良反應(yīng)，包括喂養(yǎng)不耐受、顱內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）及恢復(fù)出生體重時(shí)長(zhǎng)。其中BPD、NEC、顱內(nèi)出血、ROP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第四版[6]。潮氣呼吸肺功能檢測(cè)：采用德國(guó)JAEGER公司生產(chǎn)的Master Screen肺功能儀器進(jìn)行檢測(cè)，患兒在自然睡眠狀態(tài)下，取仰臥位，用面罩緊扣患兒口鼻，通過流速傳感器把流速信號(hào)積分成容量，電腦自動(dòng)獲得其測(cè)的值?；純壕鶞y(cè)量3遍，每遍記錄20次規(guī)律呼吸周期，計(jì)算機(jī)自動(dòng)得出其平均值。測(cè)定的主要參數(shù)包括：呼吸頻率、潮氣量（TV）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEE/TE）、達(dá)峰容積比（VPTEE/TE）、25%潮氣呼吸呼氣峰流（TEF25）、50%潮氣量時(shí)呼氣流速（TEF50）、75%潮氣量時(shí)呼氣流速（TEF75）。參與檢查人員為固定人員，且采用盲法，對(duì)研究對(duì)象的診斷及治療不知情。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患兒出生體質(zhì)量、胎齡、性別、Apgar評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 咖啡因組AOP發(fā)生率、輔助通氣時(shí)長(zhǎng)均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組BPD發(fā)生率、住院時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組糾正胎齡40周時(shí)潮氣呼吸肺功能比較 咖啡因組TV、VPTEE/TE、TPTEE/TE、TEF25、TEF75均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組呼吸頻率、TEF50比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組喂養(yǎng)不耐受、顱內(nèi)出血、NEC、ROP的發(fā)生率及恢復(fù)出生體重時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)技術(shù)水平和新生兒救治水平的提高，早產(chǎn)兒存活率逐漸上升，但早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥卻沒有得到有效的改善，尤其是近期并發(fā)癥，如AOP、喂養(yǎng)不耐受、NEC、BPD等嚴(yán)重地威脅著早產(chǎn)兒的存活。枸櫞酸咖啡因作為一種甲基黃嘌呤生物堿化合物，目前是NICU最常應(yīng)用的藥物之一，是一種呼吸中樞興奮劑，能有效地預(yù)防和治療AOP[4]。目前隨著枸櫞酸咖啡因的臨床應(yīng)用，還發(fā)現(xiàn)其能改善早產(chǎn)兒的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究探討了早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒近期并發(fā)癥及肺功能的影響。

3.1 早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)OP的影響 枸櫞酸咖啡因?yàn)榉沁x擇性腺苷受體拮抗劑，主要阻斷腺苷A1和A2A受體，主要作用包括刺激延髓呼吸中樞，增加二氧化碳敏感性，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張，提高膈肌功能，提高中樞吸氣作用，而不改變呼氣時(shí)間，從而增加分鐘通氣量，減少低氧血癥[7]。一項(xiàng)針對(duì)AOP的名為CAP（Caffeine for apnea of prematuritytrial）的大型、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果表明了枸櫞酸咖啡因能夠有效預(yù)防和治療AOP[8]，這為其進(jìn)入臨床提供了可靠的依據(jù)。尤其是近10年枸櫞酸咖啡因逐漸取代了其他甲基黃嘌呤類藥物成為治療AOP的首選藥物。本研究結(jié)果顯示，咖啡因組AOP發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），因此，早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可減少AOP發(fā)生率。

3.2 早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能縮短輔助通氣時(shí)長(zhǎng) 對(duì)于早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒，由于呼吸中樞發(fā)育不完善，呼吸肌動(dòng)力不足，出生后往往需要不同方式的輔助通氣，常用的包括有創(chuàng)機(jī)械通氣和經(jīng)鼻氣道持續(xù)正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）。有研究表明22%的極低出生體重兒可能經(jīng)歷撤機(jī)失敗[9]。輔助通氣的使用，尤其是有創(chuàng)機(jī)械通氣的長(zhǎng)期應(yīng)用給早產(chǎn)兒帶來了嚴(yán)重并發(fā)癥，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、肺氣壓傷與容積傷、BPD等[10]，因此縮短輔助通氣時(shí)間是新生兒醫(yī)師對(duì)早產(chǎn)兒呼吸管理的目標(biāo)之一。枸櫞酸咖啡因作為呼吸中樞興奮劑，能增強(qiáng)膈肌收縮功能，改善肺順應(yīng)性和氣道阻力、增加每分通氣量[11]，從而可以縮短輔助通氣時(shí)長(zhǎng)，幫助撤離呼吸機(jī)，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷。本研究結(jié)果顯示，咖啡因組輔助通氣時(shí)長(zhǎng)短于對(duì)照組（P<0.05），這和Patel等[12]研究一致。因此，對(duì)于需要輔助通氣的極低出生體重兒，早期聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因有助于早日撤機(jī)。

3.3 早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒肺功能的影響 由于新生兒肺功能具有潮氣量小、呼吸頻率快、氣管狹窄等特點(diǎn)，且新生兒不易配合，使常規(guī)測(cè)定新生兒呼吸功能較為困難。潮氣呼吸肺功能不需要患兒配合，檢測(cè)時(shí)患兒處于睡眠狀態(tài)下，平靜呼吸即可，適合應(yīng)用于評(píng)定新生兒肺功能，幫助了解新生兒肺部發(fā)育情況以及肺部疾病。其主要參數(shù)為呼吸頻率、TV、TPTEE/TE、VPTEE/TE等。其中TV反映了肺的順應(yīng)性，TPTEE/TE、VPTEE/TE則反映了氣道阻塞程度，是反應(yīng)小氣道阻塞的主要指標(biāo)[13]。早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒由于早期肺發(fā)育不成熟，輔助通氣的使用可能影響肺泡的發(fā)育，造成慢性肺損傷，引起B(yǎng)PD，BPD的改變可造成阻塞性通氣障礙，引起TPTEE/TE、VPTEE/TE降低[14]。本研究結(jié)果顯示，咖啡因組TV高于對(duì)照組（P<0.05），這可能與咖啡因能刺激呼吸中樞，提高呼吸機(jī)功能，改善肺的順應(yīng)性有關(guān)；同時(shí)咖啡因組VPTEE/TE、TPTEE/TE高于對(duì)照組（P<0.05），提示了咖啡因可能減少了氣道的阻塞程度；此外，咖啡因組TEF25、TEF75高于對(duì)照組（P<0.05），反映了咖啡因可能改善了肺泡的彈性回縮能力，從而改善肺的順應(yīng)性。因此早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可以改善極低出生體重兒肺功能，減輕阻塞性通氣障礙。

3.4 早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重兒近期并發(fā)癥的影響 2015年加拿大一項(xiàng)研究表明，早期（生后48 h內(nèi)）預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低動(dòng)脈導(dǎo)管未閉手術(shù)干預(yù)率以及BPD發(fā)生率[15]。近期國(guó)內(nèi)外的Meta分析研究也認(rèn)為早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低BPD發(fā)生率[16-17]。此外，在CAP研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)咖啡因可降低嚴(yán)重ROP的發(fā)生率[18]。近期，動(dòng)物研究表明咖啡因通過結(jié)合腺苷A2A受體，可以減少視網(wǎng)膜血管閉塞和病理性血管增生，從而減少氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組BPD和ROP發(fā)生率、住院時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與樣本量較小有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.5 早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因的安全性 枸櫞酸咖啡因應(yīng)用臨床40余年，報(bào)道中未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。既往有報(bào)道枸櫞酸咖啡因可以增加代謝速率，增加能量消耗，從而影響早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)[21]。也有研究顯示咖啡因能降低腸系膜上動(dòng)脈的血流速度[22]，能增加NEC的發(fā)生率[23]。因此臨床使用過程中應(yīng)警惕出現(xiàn)NEC。本研究結(jié)果顯示，兩組喂養(yǎng)不耐受、顱內(nèi)出血、NEC的發(fā)生率及恢復(fù)出生體重時(shí)長(zhǎng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因未增加極低出生體重兒體重增長(zhǎng)延遲、顱內(nèi)出血、喂養(yǎng)不耐受、NEC等的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能減少極低出生體重兒AOP發(fā)生率，縮短輔助通氣時(shí)長(zhǎng)，改善潮氣呼吸肺功能，但其使用時(shí)間、劑量、療程及潛在不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究，遠(yuǎn)期預(yù)后還需進(jìn)一步隨訪。

參考文獻(xiàn)

[1]楊惠娟，于瑩，劉凱波，等.二胎政策放開對(duì)北京市早產(chǎn)兒發(fā)生率及結(jié)局的影響分析[J].中國(guó)婦幼保健，2017，32（1）：10-12.

[2] Francart S J，Allen M K，Stegall-Zanation J.Apnea of prematurity：caffeine dose optimization[J].J Pediatr Pharmacol Ther，2013，18（1）：45-52.

[3] Henderson-Smart D J，Steer P A.Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2010（1）：CD000273.

[4] Dobson N R，Patel R M，Smith P B，et al.Trends in caffeine use and association between clinical outcomes and timing of therapy in very low birth weight infants[J].J Pediatr，2014，164（5）：992-998.

[5]陳超，魏克倫，姚裕家，等.早產(chǎn)兒管理指南[J].中華兒科雜志，2006，44（3）：188-191.

[6]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.《實(shí)用新生兒學(xué)》[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：416，477，706，887.

[7] Comer A M，Perry C M，F(xiàn)iggitt D P.Caffeine citrate[J].Paediatric Drugs，2001，3（1）：61-79.