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    胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力患者預(yù)后的臨床研究

    2018-09-03 07:05:52袁東風(fēng)谷志濤梁光輝方文濤李印中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組
    中國(guó)肺癌雜志 2018年1期
    關(guān)鍵詞:胸腺腺瘤學(xué)分

    袁東風(fēng) 谷志濤 梁光輝 方文濤 李印 中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組

    所有胸腺瘤都是惡性腫瘤[1],其發(fā)病率未知。占前縱隔腫瘤的47%[2-3]。胸腺瘤可發(fā)生于任何年齡,集中發(fā)病年齡為35歲-70歲。男女發(fā)病率大致相等,老年人中女性發(fā)病率高于男性[4]。其增殖緩慢,常與良性腫瘤混淆。胸腺瘤約1/3合并重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG),外科切除可改善大多數(shù)MG患者的臨床癥狀。德國(guó)學(xué)者最早提出了胸腺瘤與MG之間有相關(guān)關(guān)系這一論點(diǎn),但到目前為止其原因還不清楚[5]。本文通過(guò)回顧分析ChART數(shù)據(jù)庫(kù)1992年-2012年20年胸腺瘤患者資料,有完整資料者875例,按2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型,探討胸腺瘤合并MG患者的組織學(xué)分型、臨床分期特點(diǎn)、臨床切除狀況、術(shù)后輔助治療情況及其預(yù)后。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 本組行胸腺瘤切除術(shù)875例。男性439例,女性436例;年齡15歲-83歲,平均年齡(50.9±12.0)歲。其中胸腺瘤合并MG 199例,男性99例,女性100例;胸腺瘤未合并MG 676例,男性340例,女性336例。

    1.2 方法

    1.2.1 組織學(xué)分型 按WHO(2004)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型,其中A型59例,AB型267例,B1型132例,B2型178例,B3型239例。

    1.2.2 Masaoka分期 I期:肉眼見(jiàn)完整的包膜,無(wú)鏡下包膜外侵犯;II期:鏡下侵出包膜或肉眼見(jiàn)侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜;III期:肉眼見(jiàn)侵犯臨近結(jié)構(gòu)(如:心包、大血管或肺);IVa期:胸膜腔播散(胸膜或心包轉(zhuǎn)移);IVb期:淋巴或血行轉(zhuǎn)移,胸腔外播散(以骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn))。本文病例其中I期400例,II期209例,III期210例,IV期56例。

    1.2.3 手術(shù)切除方式 包括胸腺擴(kuò)大切除和胸腺瘤切除。胸腺擴(kuò)大切除包括全部胸腺組織和前縱隔脂肪組織(上至甲狀腺下極,下達(dá)膈肌,兩側(cè)邊界為膈神經(jīng)),胸腺瘤切除是僅僅完整切除腫瘤,未切除全部胸腺組織和前縱隔脂肪組織。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 針對(duì)胸腺瘤各組織學(xué)分型所伴隨的MG、不同手術(shù)方式、Masaoka病理分期及術(shù)后輔助治療等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用SPSS 19.0軟件,進(jìn)行卡方檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Meier法,生存差異采用Logrank法。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 胸腺瘤組織學(xué)分型和臨床特征 本組患者共875例,男性439例,女性436例,男:女=1.006:1,年齡15歲-83歲,平均年齡(50.9±12.0)歲。其中胸腺瘤合并MG為22.7%(199/875),胸腺瘤未合并MG為87.3%(676/875);胸腺瘤組織學(xué)分型與MG發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表1。

    2.2 胸腺瘤組織學(xué)分型與Masaoka病理分期的關(guān)系 胸腺瘤組織分型與Masaoka病理分期具有相關(guān)性。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表1。

    2.3 MG與WHO組織學(xué)分型的關(guān)系 按WHO組織學(xué)分型本組合并有MG患者為:A型6例(10.17%),AB型43例(16.10%),B1型27例(20.45%),B2型58例(32.58%),B3型65例(27.20%)。胸腺瘤組織學(xué)分型與MG有相關(guān)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.908,P<0.001),見(jiàn)表2。

    2.4 MG與Masaoka病理分期的關(guān)系 根據(jù)Masaoka病理分期本組中合并有MG的患者為:I期85例(21.25%)、II期49例(23.44%)、III期53例(25.24%)、IV期12例(21.43%)。胸腺瘤是否伴有MG與Masaoka病理分期無(wú)相關(guān)性 (χ2=1.365,P=0.714),見(jiàn)表3。

    2.5 MG與是否行胸腺擴(kuò)大切除的關(guān)系 本組合并MG共199例,所有資料完整192例,其中胸腺擴(kuò)大切除者170例,有效(MG好轉(zhuǎn))164例,無(wú)效(MG無(wú)變化或惡化)6例,有效率96.47%;胸腺瘤切除者22例,有效(MG好轉(zhuǎn))15例,無(wú)效(MG無(wú)變化或惡化)7例,有效率68.18%??偟挠行蕿?3.23%。行胸腺擴(kuò)大切除患者M(jìn)G治療效果優(yōu)于胸腺瘤切除患者,兩者M(jìn)G治療的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.695,P<0.001)。

    2.6 MG與術(shù)后輔助治療的關(guān)系 199例MG患者中行術(shù)后輔助化療13例,行術(shù)后輔助放療96例。進(jìn)一步的分析顯示術(shù)后輔助化療、放療并不能改善MG的療效(χ2=1.618,P=0.218; χ2=1.529,P=0.376)。

    2.7 生存分析 875例胸腺瘤患者總的5年生存率是0.89。與預(yù)后有關(guān)的因素的Kaplan-Meier生存分析結(jié)果見(jiàn)圖1-圖4。生存分析結(jié)果表明預(yù)后與臨床分期(P<0.05)、病理組織學(xué)分型(P<0.05)、臨床切除狀態(tài)(P<0.001)均相關(guān),而是否合并MG(P=0.736)、是否行胸腺擴(kuò)大切除(P=0.213)、術(shù)后輔助放療(P=0.538)與預(yù)后無(wú)相關(guān),術(shù)后輔助化療與差的預(yù)后相關(guān)(P<0.001)。而對(duì)于MG患者術(shù)后化療或放療并不影響其預(yù)后(P=0.150,P=0.424)。

    3 討論

    胸腺瘤的預(yù)后較好,有研究報(bào)道其10年的總生存率達(dá)0.73(95%CI: 0.69-0.75)[6]。本研究875例胸腺瘤患者的5年總生存率為0.89。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示Massoka分期、WHO組織學(xué)分型和臨床切除狀態(tài)為影響其預(yù)后的因素,而是否合并MG和術(shù)后輔助放療并不影響胸腺瘤患者的預(yù)后,術(shù)后輔助化療為不良預(yù)后因素。對(duì)MG治療效果分析顯示,胸腺擴(kuò)大切除可以改善MG患者M(jìn)G的療效。之前有文獻(xiàn)分析了ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中胸腺瘤合并MG患者的預(yù)后[7],但其包括了胸腺癌的患者,因胸腺瘤和胸腺癌的生物學(xué)形態(tài)和臨床預(yù)后有較大差別,一起分析會(huì)造成結(jié)果存在較大的偏倚。目前更多的學(xué)者主張?jiān)趯?duì)胸腺腫瘤的治療和預(yù)后進(jìn)行分析時(shí),應(yīng)該把

    胸腺瘤和胸腺癌分開(kāi)。胸腺瘤合并MG的患者的預(yù)后應(yīng)該包括腫瘤學(xué)的生存結(jié)果和MG的治療效果評(píng)價(jià)。本文排除了胸腺癌的患者,并且對(duì)MG的治療效果進(jìn)行了分析,結(jié)果更有說(shuō)服力。

    表1 胸腺瘤病理組織學(xué)分類(lèi)與臨床分期的關(guān)系Tab 1 Relationship between histopathological classification and clinical stages

    表2 WHO病理分型與MG關(guān)系Tab 2 Relationship between WHO classification and MG

    表3 Masaoka分期與MG關(guān)系Tab 3 Relationship between Masaoka staging and MG

    圖1 Massoka分期和WHO分型相關(guān)的生存曲線。A:不同Massoka分期生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B:不同WHO分型生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Fig 1 Survival curves associated with Massoka staging and WHO typing.A: There was significant difference in survival rates among different Massoka stages (P<0.05); B: There was significant difference in survival rates among different WHO subtypes (P<0.05).

    圖2 是否合并MG總體生存無(wú)明顯差異(P=0.213)Fig 2 There was no significant difference in overall survival between MG and Non-MG (P=0.213)

    關(guān)于MG對(duì)胸腺瘤預(yù)后的影響尚無(wú)定論[8,9]。以前的研究結(jié)果和最近的并不一致[10-12]。過(guò)去認(rèn)為MG是胸腺瘤預(yù)后的不良因素,因?yàn)閲g(shù)期肌無(wú)力危象等導(dǎo)致圍術(shù)期死亡率增加。近些年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為MG癥狀有利于胸腺瘤的早診早治,從而使手術(shù)完整切除率較高,患者預(yù)后反而較好[12-14]。本研究結(jié)果顯示MG并不影響胸腺瘤患者的預(yù)后,MG與Massoka分期無(wú)相關(guān)性,MG與WHO組織學(xué)分型相關(guān)。本研究中MG的發(fā)生率B2型>B3型>B1型>AB型>A型,這與以前的研究結(jié)果一致[15-17]。有關(guān)術(shù)后輔助放療至今仍有爭(zhēng)議,有文獻(xiàn)報(bào)道完整切除的胸腺瘤患者放療并不能帶來(lái)生存獲益[18]。但也有專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)于完整切除的Massoka分期IIb期以上的胸腺瘤患者,術(shù)后輔助放療雖然不能改善總生存,但可以改善無(wú)進(jìn)展生存[19]。

    胸腺瘤的切除與MG的療效是一個(gè)有趣的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示胸腺瘤切除術(shù)后MG有效率為93.2%,行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后MG有效率為68.2%。術(shù)后輔助放化療被證明不能改變MG的療效。以前的研究報(bào)道了術(shù)前未合并MG的患者術(shù)后可能發(fā)生MG,發(fā)生率有1.0%-28%[20-25]。這意味著胸腺瘤并不是MG發(fā)生的唯一原因,還有其他的機(jī)制參與MG的發(fā)生發(fā)展。胸腺的免疫調(diào)節(jié)作用依靠CD4+T淋巴細(xì)胞[26,27]。有學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤切除術(shù)后使這種免疫調(diào)節(jié)消失,導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)和產(chǎn)生抗體增加[28]。另外有研究表明胸腺瘤周?chē)窘M織中存在異位胸腺或微小胸腺瘤可能是導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力或肌無(wú)力危象的原因[24]。因此胸腺擴(kuò)大切除應(yīng)為胸腺瘤合并MG患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,這不僅是由于腫瘤學(xué)的考慮而是可以改善MG的治療效果。

    圖3 是否行胸腺擴(kuò)大切除和臨床切除狀況相關(guān)的生存曲線。A:行胸腺擴(kuò)大切除并不能改善胸腺瘤患者的預(yù)后(P=0.736);B:不同臨床切除狀況的生存分析顯示,R0切除患者預(yù)后相對(duì)較好(P<0.001)。Fig 3 Survival curves associated with extended thymectomy and clinical resection.A: Extended thymectomy does not improve the prognosis of patients with thymoma (P=0.736); B: Different clinical conditions resection and survival analysis showed that patients with R0 resection and relatively good prognosis (P<0.001).

    圖4 輔助化、放療相關(guān)的生存曲線。A:行術(shù)后輔助化療與未行術(shù)后輔助化療患者的生存比較顯示,未行術(shù)后輔助化療患者預(yù)后相對(duì)較好(P<0.001);B: 行術(shù)后輔助放療與未行術(shù)后輔助放療患者的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異(P=0.538);C:MG患者術(shù)后行輔助化療與未行術(shù)后輔助化療的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異(P=0.150);D: MG患者術(shù)后行輔助放療與未行術(shù)后輔助放療的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異(P=0.424)。Fig 4 Survival curve associated with adjuvant chemotherapy and adjuvant radiotherapy.A: The survival of patients who received adjuvant chemotherapy and without adjuvant chemotherapy showed that the prognosis of patients who did not undergo adjuvant chemotherapy was relatively good (P<0.001); B: Survival comparison between adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in patients showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.538); C: Survival comparison between adjuvant chemotherapy and non adjuvant chemotherapy after MG showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.150); D: Survival comparison between adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in MG patients showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.424).

    本研究是回顧性分析,患者資料來(lái)自ChART數(shù)據(jù)庫(kù)20年的資料?;颊哔Y料時(shí)間跨度較大,一些患者因?yàn)樾畔⒉蝗慌懦谕?,這使我們的資料存在選擇偏倚。

    總之,胸腺瘤患者的預(yù)后與Massoka分期和WHO分型相關(guān),而合并MG與術(shù)后輔助放療對(duì)胸腺瘤的預(yù)后影響不大,術(shù)后輔助化療是預(yù)后不良的因素。胸腺擴(kuò)大切除并不影響胸腺瘤的預(yù)后,而會(huì)改善合并MG胸腺瘤患者的MG治療效果。

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