隔物灸干預原發(fā)性痛經臨床療效的Meta分析?

呂曉東，劉勇明，龐立健，劉 創(chuàng)，劉妍彤，王斯涵，石 巖

(1.遼寧中醫(yī)藥大學，沈陽 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，沈陽 110847)

原發(fā)性痛經(primary dysmenorrhea，PD)是指女性在行經期間或月經前后出現的下腹部墜脹疼痛并伴有乳房脹痛、腰骶酸痛、泛惡嘔吐、面色蒼白、四肢厥逆、冷汗淋漓等癥狀，隨月經周期而發(fā)，但無生殖系統(tǒng)器質性病變[1]，中醫(yī)稱之為“經行腹痛”“痛經”。調查顯示，我國青少年痛經的發(fā)生與喜食冷飲、負性心理、月經不調、熬夜或睡眠欠佳等均有密切關系[2]。當前治療痛經的方法較多[3]，中醫(yī)外治法以其起效迅速、范圍廣泛、安全有效、直達病處、藥效持久等治療優(yōu)勢廣泛應用于原發(fā)性痛經的治療[4]，目前關于此類研究較多，本研究即對隔物灸干預原發(fā)性痛經的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)文獻進行了系統(tǒng)分析，以期為PD患者及臨床實踐提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、CBM、CNKI、VIP、WANFANG DATA數據庫中公開發(fā)表的學術論文，檢索日期截止于2016年7月11日，語種不限。

1.2 納入和排除標準

根據PICO原則，納入隔物灸干預PD的臨床隨機對照試驗，文獻中提及明確的診斷標準與療效評定標準。其中觀察組為單純隔物灸治療，對照組采用中藥或西藥治療，干預時限至少為3個月經周期。結局指標判定時需有明確的療效評定標準，以臨床療效、痛經癥狀積分、不良反應發(fā)生情況、血PGF2α/PGE2含量、血ET-1/NO含量作為結局指標。考慮隔物灸研究的特殊性，對是否設盲不作特殊要求。對于綜述、專家經驗報道、個案報道、動物實驗或未設對照組，或觀察組給予聯合其他療法干預，對照組給予其他中醫(yī)外治法干預或未經證實有效或非常規(guī)藥物療法的隨機對照試驗予以排除。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索公開發(fā)表的關于隔物灸治療原發(fā)性痛經的隨機對照試驗，以“痛經”“間接灸”“隔物灸”“隔藥灸”為中文檢索詞，以“dysmenorrhea、menorrhalgia”“indirect moxibustion、herbs-partition moxibusition”為英文檢索詞，采取題名、主題詞等字段組合的方法進行檢索。

表1 納入文獻基本情況

注:T=觀察組，C=對照組；干預/隨訪時間中，M為月或月經周期；診斷標準：①中藥新藥臨床研究指導原則；②中醫(yī)病證診斷療效標準；③中醫(yī)婦科學；④婦產科學；⑤婦科疾病診斷標準；⑥最新國內外疾病診療標準。結局指標：①臨床療效；②痛經癥狀積分；③不良反應發(fā)生情況；④血PGF2α含量；⑤血PGE2含量；⑥血ET-1/NO含量。結局判定指標：①中藥新藥臨床研究指導原則；②中醫(yī)病證診斷療效標準

1.4 文獻提取

由2名評價員依據文獻的納入和排除標準，篩選出可能符合的文獻，意見一致者納入，有分歧者通過第三方決定其是否納入。

1.5 質量評價

根據Cochrane Handbook 5.1 質量評價標準評估偏倚風險以及改良Jadad量表[5]評價納入文獻方法學質量。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)或相對比值(odds ratio,0R)，連續(xù)性資料采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)或標準化均數差(standardized mean difference,SMD)，計算95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%)。采用χ2檢驗方法對各納入文獻的結果進行異質性檢驗，采用“倒漏斗圖”分析所納入研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚[6]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1顯示，初步檢出217篇文獻，其中中文文獻206篇，英文文獻11篇，剔除重復文獻82篇，最終納入文獻13篇，根據PRISMA聲明[7]要求制定文獻篩選流程圖如下。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本情況

表1顯示，本研究共納入文獻13篇，均為RCT試驗。共納入1524例患者，觀察組775例，給予單純隔物灸治療；對照組749例，給予中藥或西藥治療方案，治療療程為3個月經周期。比較研究觀察組和對照組的基線特征顯示，13個研究一般資料的基線相似性較好，具有可比性。

2.3 納入文獻質量評價

表2圖2顯示，采用改良Jadad量表對納入的13篇原始研究進行評價，其中5分文獻1篇，4分文獻1篇，3分文獻5篇，2分文獻6篇，高質量文獻共計2篇，低質量文獻共計11篇。

表2 納入文獻質量評價

圖2 納入文獻偏倚風險結果總結

圖3 PD患者臨床療效meta分析

圖4 PD患者臨床療效敏感性分析

圖5 PD患者痛經癥狀積分meta分析

圖6 PD患者痛經癥狀積分敏感性分析

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效(總有效率) 圖3、4顯示，所納入的13個RCTs均報道了隔物灸治療PD的總有效率，共包括1524例患者，其中有5個RCTs給予西藥治療，8個RCTs給予中藥治療，根據是否對PD行不同治療進行亞組分析。結果顯示，隔物灸組治療PD的總有效率高于中藥、西藥對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.11，95%CI(1.07,1.15)，P=0.007；RR=1.19，95%CI(1.10,1.28)，P=0.76]。對中藥組分析發(fā)現，張欣等[11]研究對象全部為在校大學生，與其他研究存在顯著臨床異質性。剔除上述1篇文獻行隔物灸治療PD總有效率的敏感性分析，結果顯示各研究間具有較好的同質性(P=0.41，I2=4%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示隔物灸治療PD的臨床療效明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.14，95%CI(1.10,1.18)，P<0.00001]。

2.4.2 痛經癥狀積分 圖5、6顯示，所納入的13個 RCTs有7個研究評價痛經癥狀積分，進行Meta分析結果顯示，痛經癥狀積分合成結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=86%)。對7個RCTs全面分析發(fā)現，雷海燕等[15]關于痛經不同程度的記錄與癥狀積分存在顯著統(tǒng)計學異質性，剔除上述1篇文獻行隔物灸治療PD痛經癥狀積分的敏感性分析，結果顯示各研究間具有較好的同質性(P=0.29，I2=19%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示隔物灸治療PD的痛經癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.16，95%CI(-1.46,-0.87)，P<0.00001]。

2.4.3 不良反應發(fā)生情況 圖7顯示，所納入的13個RCTs有4個研究提及不良反應發(fā)生情況，其中2個研究結果顯示，研究過程中未見不良反應；2個研究結果顯示，觀察組未見不良反應，對照組出現惡心、嘔吐、腹痛、頭暈頭痛等癥狀。Meta分析結果顯示，隔藥灸治療PD不良反應發(fā)生情況的合成結果間具有較好的同質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示隔物灸治療PD的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.01，95%CI(0.00,0.11)，P<0.0001]。

圖7 PD患者不良反應發(fā)生情況Meta分析

圖8 PD患者血PGF2α含量變化Meta分析

圖9 PD患者血PGE2含量變化Meta分析

2.4.4 血PGF2α含量 圖8顯示，所納入的13個RCTs有3個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血前列腺素F2α(prostaglandins F2α,PGF2α)的含量變化，共包括366例患者。由于李新華[13]、葛建軍等[19]給予pg/mL單位進行測量，李文麗[20]給予pmol/L單位進行測量，進行Meta分析時采用SMD作為指標。對于血PGF2α含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示各組患者血PGF2α含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.30，95%CI(-1.31,1.91)，P=0.71]，故采用描述性分析。

2.4.5 血PGE2含量 圖9顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血前列腺素E2(prostaglandins E2,PGE2)的含量變化，共包括286例患者。由于李新華[13]給予pg/mL單位進行測量，李文麗[20]給予pmol/L單位進行測量，行Meta分析時采用SMD作為指標。對于血PGE2含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性(P=0.0002，I2=93%)。采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示各組患者血PGE2含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.22，95%CI(-1.18,-0.74)，P=0.66]，故采用描述性分析。

2.4.6 血ET-1含量 圖10顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血內皮素-1(endothelin-1,ET-1)的含量變化，共包括286例患者。對于血ET-1含量變化，各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性(P=0.10，I2=64%)，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示各組患者血ET-1含量變化比較差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-8.52，95%CI(-16.18,-0.85)，P=0.03]。

2.4.7 血NO含量 圖11顯示，所納入的13個RCTs有2個研究報告了隔物灸治療后，PD患者血一氧化氮 (nitric oxide,NO)的含量變化，共包括286例患者。對于血NO含量變化，各研究間具有較好的同質性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果顯示各組患者血NO含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.98，95%CI(0.11,1.86)，P=0.03]。

圖10 PD患者血ET-1含量變化的Meta分析

圖11 PD患者血NO含量變化Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚評估

圖12顯示，13篇文獻的發(fā)表性偏倚檢驗結果表明漏斗圖基本對稱，其中1篇文獻[11]數據落在漏斗圖之外，采用敏感性分析，剔除漏斗圖上位于漏斗之外的研究[11]，結果顯示具有統(tǒng)計學異質性，分析發(fā)現此篇的研究對象全部為在校大學生，與其他研究存在臨床異質性(剔除后效應合并值為1.14[1.10,1.18]，原來為1.13[1.09,1.17]。

3 討論

隔物灸首載于葛洪《肘后備急方》，屬艾灸療法，不僅具有艾灸溫經散寒、扶陽固脫、消瘀散結、防病保健的功效，又因所選藥物的不同凸顯中醫(yī)特色，臨床上應用廣泛[21]。

本研究結果顯示，隔物灸治療 PD的總有效率、緩解患者疼痛癥狀及降低不良反應發(fā)生情況均優(yōu)于對照組。有13個RCTs研究了隔物灸治療PD的臨床療效，其中1個RCT存在臨床異質性，最終納入定量合成分析文獻12篇，且文獻質量較低。基于文獻質量偏低和實施藥物、材料的不同，以及各研究對照組用藥的不同，故結論應慎重應用。有7個RCTs報道了隔物灸治療前后PD患者痛經癥狀積分情況，其中1個RCT存在統(tǒng)計學異質性，對于隔物灸在緩解PD患者痛經癥狀方面仍需多中心、大樣本、正確實施盲法的研究予以證實。有4個RCTs報道了隔物灸治療PD患者前后的不良反應，對于不良反應的Meta評價納入標準包括RCT以及非對照研究，故結論應用亦需慎重。

原發(fā)性痛經的發(fā)病機制迄今仍未完全闡明，然而已有研究表明，前列腺素可調控子宮平滑肌的收縮和舒張，被認為是痛經形成的根本機制[6]，血PGF2α含量與患者疼痛程度呈正相關，血PGE2含量與患者疼痛程度呈負相關，有效降低血PGF2α/PGE2比值則能使疼痛程度得以緩解[22]。本次研究納入的RCTs中均顯示，隔物灸能有效降低PGF2α濃度，升高PGE2濃度，Meta分析結果顯示血PGF2α含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義，血PGE2含量變化差異有統(tǒng)計學意義。此外現代醫(yī)學認為，PD的發(fā)生與體內 ET-1、NO的含量變化密切相關[23]。ET-1是子宮血管的強烈收縮劑，NO參與外周及中樞水平的痛覺調適，對于子宮血管張力和血流量中二者發(fā)揮了協(xié)調作用。本次研究納入的2個RCTs中，均顯示隔物灸能有效降低ET-1濃度，升高NO濃度。Meta分析結果顯示，血ET-1/NO含量變化比較差異無統(tǒng)計學意義。關于隔物灸有效調節(jié)PD患者的PGF2α/PGE2、ET-1/NO含量變化，仍有待開展多中心、大樣本的研究。

本研究尚存在一定的局限性，一是納入原始研究文獻方法學質量評價普遍偏低，對于隨機方法、分配隱藏、病例脫落原因無確切說明，治療方案選擇盲法較難實現；二是RCTs樣本含量較小，缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究；三是缺乏灰色文獻以及未能獲取尚未發(fā)表的研究；四是缺乏外文文獻研究，國外數據庫未對SCI、EMbase、Springer及Science director等權威數據庫進行檢索，存在檢索不全面的風險；五是缺乏遠期隨訪，未對PD患者生活質量進行評價。

4 結語

中醫(yī)學認為，PD盡管其癥狀繁雜、病因各異，但其病機無外乎實屬“不通則痛”，虛屬“不榮則痛”，隔物灸可有效改善PD患者的疼痛癥狀。本研究按照循證醫(yī)學的原則與方法進行評價分析，證實了隔物灸對PD的有效性。由于本研究納入的文獻質量及數量有限，會影響到系統(tǒng)評價結論的強度，因此期待更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗對結論進行證實[24]。此外，有必要進一步評價隔物灸對PD患者生活質量的影響。