?？颂婺釋GFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌患者治療效果分析

張軍麗

(河南省安鋼職工總醫(yī)院藥劑科，河南 安陽 455000)

目前，非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)是肺癌中比較嚴(yán)重的一種，占肺癌總數(shù)的80%[1]，主要包括鱗癌、腺癌 、大細(xì)胞無分化癌三大類，死亡率在肺癌中最高，對傳統(tǒng)的化療藥物不敏感[1-2]。 隨著科學(xué)的發(fā)展，靶向制劑的誕生為NSCLC的治療開辟了個體化治療新時代。鹽酸?？颂婺嵩趪H上是中國有自主知識產(chǎn)權(quán)小分子靶向制劑[3-4]，通過對EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶的抑制來發(fā)揮作用。本研究探討鹽酸?？颂婺嶂委煷_診為EGFR基因突變型NSCLC患者的臨床效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料擇取2014—2015年在河南省安鋼職工總醫(yī)院確診為NSCLC患者的病例資料60例進(jìn)行回顧性分析，經(jīng)EGFR檢測均為EGFR基因突變型，根據(jù)突變類型分為三組。其中外顯子19缺失患者20例(19缺失組)，外顯子21L858R突變患者24例(21突變組)，外顯子20T790M突變患者16例(20突變組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床癥狀、病理活檢確診為NSCLC患者；患者治療前未接受化療、放療等相關(guān)治療并且愿意接受?？颂婺岬闹委?；均經(jīng)EGFR檢測為EGFR基因突變型；未合并心、肝、腎、等器官損傷等。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)河南省安鋼職工總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1EGFR基因突變檢測方法 60例患者的腫瘤標(biāo)本使用的試劑盒是Omega公司生產(chǎn)的， DNA模板的質(zhì)量由凝膠電泳法來檢測。DNA含量>20 μg·L-1的選入監(jiān)測(用Eppendorf核酸的定量儀來監(jiān)測)。用ABI-2800型測序級的擴(kuò)增儀對基因片段進(jìn)行擴(kuò)增，利用ABI2900I-Avant測序的儀器對PCR產(chǎn)物來進(jìn)行監(jiān)測。

1.2.2治療方法 60例患者均給予鹽酸?？颂婺崦看?25 mg，3次/天， 每4周為1個療程，直至患者不能耐受或者進(jìn)展時停止。鹽酸?？颂婺?英文名Icotinib)浙江貝達(dá)有限公司生產(chǎn)，批號20131221。用藥2個月后評價三組患者臨床效果及安全性。

1.2.3療效評價 用藥治療2個月時開始評價臨床效果，效果有效或穩(wěn)定的患者治療2個月后進(jìn)行CT或其他影像學(xué)檢查，并評價其臨床效果。依據(jù)實(shí)體瘤臨床效果的評價標(biāo)準(zhǔn)1.1(PECIST 1.1)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。CR+PR為有效；CR+PR+SD為疾病控制。

1.2.4隨訪 入選的60例患者均進(jìn)行隨訪，患者中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期均通過門診復(fù)查或電話隨訪獲得。最后一次隨訪時間為2017年2月30日。無進(jìn)展生存期指患者開始服用?？颂婺嶂撩鞔_疾病有進(jìn)展的時間?？偵嫫谥富颊唛_始服用埃克替尼治療至死亡的時間。

1.2.5安全性評價 根據(jù)美國NCI(CTC第3版)規(guī)定的不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[5]。共分0～Ⅳ 5個等級標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 15.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀測資料主要為計數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)(一般資料)，或秩和檢驗(yàn)(等級資料)。P<0.05示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組一般資料情況分析三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2三組療效分析20突變組PR、SD例數(shù)均不及19缺失組、21突變組(均P<0.05)；20突變組近期有效率為6.25%，疾病控制率為25.00%，中位無進(jìn)展生存期為1.8個月，中位總生存期為12.5個月，效果均不及19缺失組和21突變組。見表2。

2.3安全性評價三組中最常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心、腹脹，各組大多均為不良反應(yīng)Ⅰ級和Ⅱ級，各組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.324,P=0.912)。見表3。

表1 三組一般資料情況分析/例

表2 三組臨床效果分析

注：與19缺失組、21突變組分別比較，aP<0.05。由于19缺失組和21突變組的患者大多仍存活著，因此本表格19缺失組和21突變組的中位總生存期未填寫數(shù)據(jù)，P值也無具體數(shù)據(jù)

表3 三組常見不良反應(yīng)分析/例

3 討論

EGFR是廣泛分布在人體的組織細(xì)胞膜上面的一種糖蛋白[6]，在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，能在表皮生長因子誘導(dǎo)下形成 (同源/異源)二聚體，驅(qū)使細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶磷酸化，使下游的多條信號通路激活，信號傳至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡及血管形成[7]。其最主要的信號通路為Akt信號通路和MARK信號通路。EGFR基因突變使其活性增強(qiáng)，下游通路持續(xù)活化，刺激細(xì)胞增殖，與腫瘤發(fā)生和發(fā)展關(guān)系重大[8]。表皮生長因子受體基因?qū)儆贓rbB家族中的重要成員，外顯子18～21是EGFR基因的酪氨酸激酶的功能區(qū)，主要的特征性突變有：19外顯子缺失，它的改變使EGFR受體的ATP結(jié)合囊角度改變，從而使腫瘤細(xì)胞對酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)敏感性增強(qiáng)；外顯子21L858R突變，858位的密碼子——亮氨酸被L858R精氨酸代替，增強(qiáng)了A-loop的穩(wěn)定性，使腫瘤細(xì)胞對EGFR-TKI的敏感性增強(qiáng)；外顯子20T790M突變，790位的密碼子經(jīng)C-T轉(zhuǎn)換為T790M，使腫瘤細(xì)胞對EGFR-TKIs(吉非替尼、?？颂婺岬?產(chǎn)生耐藥性。

?？颂婺崾且环N新型的小分子EGFR酪氨酸激酶的靶向制劑，能與EGFR酪氨酸激酶功能區(qū)競爭性結(jié)合，從而阻斷了癌細(xì)胞的增殖、凋亡、血管形成等信號的傳導(dǎo)。自2011年以來，埃克替尼逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，療效顯著。有很多研究證實(shí)，其副作用少而輕微，耐受性好。本文對不同基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者同時使用埃克替尼治療，結(jié)果顯示，外顯子19缺失、外顯子21L858R突變患者使用?？颂婺嵝Ч@著，在PR、SD例數(shù)、近期有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期等方面均優(yōu)于外顯子20T790M突變組(P<0.05)。在鄭蕾等[9]的研究中也有同樣結(jié)論。在本文對?？颂婺岚踩栽u價結(jié)果中顯示，無論是外顯子19缺失、外顯子21L858R突變組還是外顯子20T790M突變組，其常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、腹脹、惡心等，大多為不良反應(yīng)Ⅰ級或Ⅱ級，大部分患者均可耐受。由此顯示埃克替尼不良反應(yīng)相對輕微，與國內(nèi)學(xué)者[10-11]的研究一致，證明了?？颂婺岬陌踩?。

綜上所述，埃克替尼在EGFR不同的基因突變的NSCLC治療中，主要對外顯子19缺失、外顯子2121L858R突變患者效果較好，這類患者治療后在近期有效率、疾病控制率、中位無進(jìn)展生存期及中位總生存率方面均優(yōu)于20T790M突變患者。由此提示?？颂婺嶂委熗庖蜃?0T790M突變患者效果較差。由于本研究樣本量小，仍需進(jìn)行大樣本雙盲研究。另外，最新研究免疫治療在腫瘤的治療中也有了進(jìn)展，是否能用免疫治療用于對?？颂婺崮退幍闹委?，還需繼續(xù)研究。