白細(xì)胞介素-17A與支氣管哮喘的研究進(jìn)展

齊麗

(天津市泰達(dá)醫(yī)院急診科，天津 300457)

支氣管哮喘是以氣道多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液分泌增多、氣道重塑及氣道高反應(yīng)性為特征的呼吸道疾病。過(guò)去普遍認(rèn)為它是由于Th1和Th2免疫應(yīng)答失衡所致。然而這一理論目前仍不能夠解釋所有類(lèi)型哮喘的發(fā)病機(jī)制。白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種由Th17等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。有研究表明IL-17A參與哮喘的發(fā)病過(guò)程，其與哮喘的關(guān)系引起關(guān)注。本文就二者的關(guān)系綜述如下。

1 IL-17A的來(lái)源和結(jié)構(gòu)及其受體

目前明確的IL-17家族成員有6個(gè)，為IL-17A～I(xiàn)L-17F，其中IL-17A被認(rèn)為是IL-17家族的代表。IL-17A最早證明存在于嚙齒動(dòng)物的T淋巴細(xì)胞，1995年首先從CD4+T細(xì)胞文庫(kù)中克隆獲得。Th17細(xì)胞只是IL-17A的來(lái)源之一，但卻為IL-17A的主要來(lái)源。體內(nèi)多種細(xì)胞諸如胸腺細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞在一定環(huán)境下也可產(chǎn)生IL-17A。在細(xì)胞因子中，IL-17A具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)。人IL-17A是由155個(gè)氨基酸組成的同型二聚體，相對(duì)分子量為3 000，N端為19～23個(gè)殘基組成的信號(hào)多肽，定位于染色體2q31,重組IL-17A以糖基化和非糖基化兩種形式表達(dá)。IL-17細(xì)胞因子家族成員(IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E，IL-17F)在氨基酸水平享有20%～50%同源性。

IL-17受體(IL-17R)家族具有5種受體(IL-17RA～I(xiàn)L-17RE)。IL-17RA是由293個(gè)氨基酸胞外區(qū)、21個(gè)氨基酸跨膜區(qū)及525個(gè)氨基酸胞內(nèi)區(qū)組成。有報(bào)道指出，IL-17RC與IL-17RA形成復(fù)合物，并且在IL-17信號(hào)途徑中發(fā)揮十分重要的作用[1]。

2 IL-17A與哮喘的關(guān)系

在哮喘患者及動(dòng)物模型的支氣管肺泡灌洗液、肺組織、血液及痰液中能發(fā)現(xiàn)高濃度的IL-17A。最近研究表明IL-17A參與到重度哮喘過(guò)程，調(diào)節(jié)嗜中性炎癥和類(lèi)固醇抵抗[2]。

2.1IL-17A與哮喘氣道炎癥IL-17A與哮喘氣道炎癥有關(guān)。Seys等[3]研究表明在哮喘患者痰液中IL-17A mRNA水平表達(dá)增高。其它研究表明[4-5]，在哮喘患者血液中IL-17A水平增高，這可能是重度支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素。Lu[6]研究表明IL-17A及IgE可能在支氣管哮喘中起到重要作用。Chesné等[7]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在塵螨誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘模型中，IL-17A可引起嗜中性炎癥及平滑肌收縮。哮喘患者痰中IL-17A蛋白表達(dá)與中性粒細(xì)胞募集及氣道高反應(yīng)性呈正相關(guān)[8]。

哮喘患者，特別是急性加重期、夜間哮喘發(fā)作等情況下，氣道中以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而且癥狀與中性粒細(xì)胞所導(dǎo)致的一系列炎性反應(yīng)有關(guān)。在人類(lèi)，IL-17A與IL-17R復(fù)合物結(jié)合，主要分化氣道上皮細(xì)胞，提高核因子-κB(NF-κB)活性以及分泌中性粒細(xì)胞趨化因子，包括白細(xì)胞介素-8(IL-8)[9]。IL-17A同樣增加氣道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞滲入增加[8]。IL-17A能夠促使起到上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前體，例如IL-6和IL-8，它能夠募集中性粒細(xì)胞及細(xì)胞因子，增強(qiáng)Th17細(xì)胞活性[10]。Honda等[11]研究表明，IL-17A能夠協(xié)同刺激腫瘤壞死因子β(TNF-β)誘導(dǎo)人類(lèi)氣道上皮細(xì)胞生成IL-8，對(duì)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化和活化，起到擴(kuò)大氣道炎癥的潛在作用。

2.2IL-17A與哮喘氣道重塑氣道重塑歸因于支氣管結(jié)構(gòu)的改變，構(gòu)成哮喘病理生理的重要特征。這種病理學(xué)的進(jìn)程包括不同類(lèi)型細(xì)胞的改變，包括支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等。IL-17A通過(guò)促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌IL-6、IL-8等中性粒細(xì)胞趨化因子，發(fā)揮對(duì)中性粒細(xì)胞強(qiáng)大的募集作用?；罨闹行粤＜?xì)胞產(chǎn)生的彈性蛋白酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，能夠降解彈性蛋白，促進(jìn)氣道腺體分泌，引起氣道重塑。最近報(bào)道支持IL-17A在此進(jìn)程中的功能性作用[12]。有研究表明IL-17A通過(guò)提高促纖維化細(xì)胞因子、血管形成因子及膠原的生成，促進(jìn)哮喘氣道纖維化[13]。IL-17A同樣為導(dǎo)致杯狀細(xì)胞過(guò)度分泌黏蛋白MUC5AC及MUC5B的潛在因素，為氣道重塑的重要病理生理學(xué)特征。

并且，IL-17A同樣能夠通過(guò)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)形態(tài)學(xué)表型轉(zhuǎn)變。在此進(jìn)程中，支氣管上皮細(xì)胞喪失細(xì)胞極性及細(xì)胞連接。這個(gè)過(guò)程高度依賴(lài)轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子β(TGF-β)[14]。 TGF-β作為一種促纖維化生長(zhǎng)因子，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖并產(chǎn)生大量細(xì)胞外介質(zhì)，在哮喘氣道重塑的形成中扮演重要角色。研究表明IL-17A協(xié)同白細(xì)胞介素-4(IL-4)、 TGF-β促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞增殖及間質(zhì)特征形態(tài)學(xué)改變[15]。

氣道平滑肌(ASM)數(shù)量增加是重度哮喘氣道重塑的另一個(gè)因素。ASM數(shù)量的增加是由于ASM分泌、增殖、遷移以及收縮功能改變引起。在哮喘中不同的炎癥介質(zhì)能夠調(diào)節(jié)這些功能。最近有報(bào)道[16]表明在哮喘中IL-17A改變ASM細(xì)胞的功能。與在上皮細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)相似，IL-17A對(duì)平滑肌細(xì)胞的刺激作用促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子[IL-6，IL-1β及白細(xì)胞介素-11(IL-11)]及趨化因子(CCL-11及IL-8)生成，因此提高炎性反應(yīng)及促進(jìn)ASM增殖及遷移。

2.3IL-17A與哮喘氣道高反應(yīng)性在過(guò)敏性氣道炎性反應(yīng)中，近期數(shù)據(jù)表明IL-17A是分泌磷脂酶A2組X(sPLA2-X)活性重要的調(diào)節(jié)器[17]。sPLA2-X是占優(yōu)勢(shì)的sPLA2，在哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞及支氣管肺泡灌洗液中表達(dá)。這種酶與氣道高反應(yīng)性具有高度相關(guān)性，并且其表達(dá)能增加其相關(guān)的疾病嚴(yán)重程度。在培養(yǎng)的原始?xì)獾郎掀ぜ?xì)胞，IL-17A直接刺激sPLA2-X基因表達(dá)，表明IL-17A能通過(guò)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞sPLA2-X酶表達(dá)而引起氣道高反應(yīng)[17]。向接受卵白蛋白特異性Th2細(xì)胞的受體小鼠選擇性轉(zhuǎn)移卵白蛋白特異性的Th17細(xì)胞，能夠提高肺臟中嗜酸性粒細(xì)胞募集及氣道反應(yīng)性[18]。這些結(jié)果表明IL-17A能夠增加Th2介導(dǎo)的氣道反應(yīng)性及氣道炎癥。IL-17A在過(guò)敏性氣道炎性反應(yīng)中，病毒感染后，IL-17A同樣能夠增加氣道反應(yīng)性[19]。大多數(shù)哮喘急性加重是由病毒感染引起，然而這些感染引起的氣道炎癥及哮喘癥狀的機(jī)制尚不明確。在過(guò)敏性氣道炎癥過(guò)程中，呼吸道合胞病毒感染的小鼠，在組織勻漿中IL-17A蛋白表達(dá)增加[19]。

然而，其它報(bào)道指出IL-17A在過(guò)敏性氣道炎癥中具有抗炎性反應(yīng)的作用。對(duì)重組基因的小鼠應(yīng)用滴入法接受IL-17A，在卵白蛋白激發(fā)免疫反應(yīng)過(guò)程中，能夠降低氣道反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至氣道及趨化因子CCL-5，CCL-11和CCL-17的表達(dá)[20]。而且，在過(guò)敏性氣道炎癥過(guò)程中，IL-17A的中和作用能夠降低氣道反應(yīng)性及減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)氣道[21]。有研究表明[22]在卵白蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥過(guò)程中，呼吸道合胞病毒感染的IL-17A剔除的小鼠，氣道反應(yīng)性增加，白細(xì)胞介素-13(IL-13)蛋白表達(dá)及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加。這些結(jié)果表明，IL-17A抑制肺臟中IL-13表達(dá)，降低病毒感染及過(guò)敏性氣道炎癥協(xié)同模型的氣道反應(yīng)性。

因此，IL-17A在哮喘氣道高反應(yīng)性所起到的作用，目前具有不同的觀點(diǎn)，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

3 抗IL-17A與哮喘治療

部分重度哮喘患者對(duì)于目前哮喘治療反應(yīng)差，包括糖皮質(zhì)激素。這些對(duì)激素治療不敏感個(gè)體主要是Th2水平低的哮喘亞型，Th17細(xì)胞的存在可能負(fù)有責(zé)任。在人類(lèi)，體外實(shí)驗(yàn)支持IL-17A在激素抵抗型重度哮喘中的作用，特別是IL-17A上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體β的表達(dá)，在外周單核細(xì)胞誘導(dǎo)類(lèi)固醇抵抗[23]，這樣可以部分解釋以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的哮喘對(duì)激素治療抵抗的原因。這表明IL-17RA或者IL-17RA信號(hào)可能是嚴(yán)重支氣管哮喘患者合理的靶向治療藥物研究方向?？笽L-17RA的單抗藥物brodalumab的二期臨床試驗(yàn)最近完成，也稱(chēng)為AMG-827[24],哮喘質(zhì)量控制分?jǐn)?shù)無(wú)明顯改變。然而，需要更多研究決定在中重度哮喘中靶向針對(duì)IL-17RA的有效性。

Th17細(xì)胞并不是固定的，區(qū)分于CD4+T細(xì)胞譜系,Th17表達(dá)的細(xì)胞因子能夠在Th1或者Th2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[25]。中和體外人類(lèi)Th17分化細(xì)胞、IL-4或者IL-13，能夠增加IL-17A蛋白表達(dá)[26]。靶向IL-4、IL-13或者IL-4Ra的治療能夠降低Th2介導(dǎo)的炎癥及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，然而增加Th17介導(dǎo)的炎癥及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到氣道，這與嚴(yán)重的，對(duì)激素不敏感的哮喘類(lèi)型有關(guān)。因此，在不同的哮喘患者個(gè)體，區(qū)分不同類(lèi)型哮喘表型的氣道炎癥，對(duì)哮喘治療至關(guān)重要。

4 總結(jié)

通過(guò)對(duì)IL-17A功能的不斷闡明，我們發(fā)現(xiàn)IL-17A對(duì)哮喘氣道炎癥、氣道重塑及氣道反應(yīng)性有著重要作用，其與重度哮喘關(guān)系更加密切。綜上所述，IL-17A在哮喘的發(fā)病及進(jìn)展中有著不可忽視的作用，以IL-17A為治療靶點(diǎn)，可能成為哮喘特別是中性粒細(xì)胞參與的重度哮喘治療新策略。