老年慢性心力衰竭患者血清25羥維生素D3水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

李雪琴，方小正，盧正紅，陳敏，譚娟，朱永芳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院老年科，江蘇 淮安 223300)

維生素D3(VitD3)是一種脂溶性維生素，是生命必需物質(zhì)。1，25-二羥維生素D3是VitD3的活性形式，其生理學(xué)作用廣泛，主要包括調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨代謝，參與組織增生、分化及凋亡，同時(shí)還與心腦血管及免疫系統(tǒng)反應(yīng)等密切相關(guān)。25羥維生素D3(25-OH-VitD3)是VitD3在人體血清中含量最多且最穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，臨床工作中通常采用測定25-OH-VitD3來反映體內(nèi)VitD3營養(yǎng)狀況。VitD3不足或缺乏與許多疾病的發(fā)生相關(guān)，包括骨質(zhì)疏松、腎臟疾病、癌癥以及免疫相關(guān)疾病如1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等。最近國外有研究發(fā)現(xiàn)25-OH-VitD3水平降低與慢性心力衰竭發(fā)病率增加相關(guān)[1]，低水平的25-OH-VitD3可以作為預(yù)測心力衰竭嚴(yán)重性及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[2]。本研究的目的主要是分析老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2017年1月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院老年科住院的年齡≥65歲的老年慢性心力衰竭患者108例，其中男78例，女30例，年齡(77.36±6.68)歲，年齡范圍65～95歲。同時(shí)選取同期老年健康體檢者68例作為對照組，男50例，女18例，年齡(77.57±7.29)歲，年齡范圍65～99歲，兩組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年慢性心力衰竭組根據(jù)血清25-OH-VitD3水平分為A組(≥50 nmol·L-1)和B組(<50 nmol·L-1)。慢性心力衰竭的診斷符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級Ⅰ～Ⅱ級35例，Ⅲ～Ⅳ級73例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺栓塞；(2)6個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死；(3)惡性腫瘤；(4)嚴(yán)重肝腎功能不全；(5)免疫系統(tǒng)及血液??；(6)嚴(yán)重感染或甲狀腺疾??；(7)服用影響鈣磷代謝藥物者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情同意。

1.2方法(1)問卷調(diào)查：設(shè)計(jì)調(diào)查問卷，內(nèi)容包括一般情況、性別、年齡、既往病史、家族史、既往用藥等。(2)人體測量參數(shù)檢查：所有受試者清晨、空腹、免冠、單衣、脫鞋后測定身高和體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。在受試者休息5 min后，平臥位測右臂血壓，重復(fù)測3次，每次相隔2 min，取3次讀數(shù)的平均值記錄。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：所有受試者均采集空腹靜脈血10 mL，分別測定空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、鈣(Ca)、磷(P)、甲狀旁腺激素(PTH)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)、氨基N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)及25-OH-VitD3，同日測定餐后2小時(shí)血糖(PBG)。采用羅氏Cobase601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清25-OH-VitD3(德國羅氏診斷有限公司試劑盒)。NT-proBNP采用ELISA法測定(采用美國睿捷Nano-checker710快速定量免疫檢測系統(tǒng)測定)。血糖檢測采用血漿葡萄糖氧化酶法，血糖及其他生化指標(biāo)采用日本OLYMPUS AU2700測定。(4)心臟超聲檢查：采用飛利浦Sonos 5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0 MHz，做常規(guī)心臟切面檢查，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

2 結(jié)果

2.1不同季節(jié)25-OH-VitD3水平變化老年慢性心力衰竭組與對照組兩組人群在不同季節(jié)所占百分?jǐn)?shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組人群血清25-OH-VitD3水平隨著季節(jié)變化有明顯差異，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 不同季節(jié)25-OH-VitD3水平變化

2.2老年慢性心力衰竭組與對照組臨床資料比較老年慢性心力衰竭組血清25-OH-VitD3水平為(44.62±17.42) nmol·L-1，顯著低于對照組(66.77±21.21) nmol·L-1(P<0.05)；同時(shí)老年慢性心力衰竭組的血清Ca水平顯著低于對照組，而收縮壓、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組25-OH-VitD3和Ca水平顯著高于B組，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而A、B兩組在年齡、性別比例、吸煙比例、BMI、SBP、DBP、FBG、PBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr及P水平方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 慢性心力衰竭組與對照組臨床資料比較

注：與對照組比較，aP<0.05，bP<0.001；與A組比較，cP<0.05，dP<0.001

2.3不同25-OH-VitD3水平組慢性心力衰竭患者的資料比較A、B兩組在心力衰竭高危因素及急性期用藥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組抗高血壓藥物使用率以及LVEF顯著高于B組，而心功能分級、LVEDD、LVESD及住院期間事件發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4logistic回歸分析進(jìn)一步將慢性心力衰竭組按預(yù)后分為事件組(9例)和非事件組(99例)，非事件組的25-OH-VitD3水平為(46.51±16.92) nmol·L-1，事件組的25-OH-VitD3水平為(23.77±4.10) nmol·L-1，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。現(xiàn)以預(yù)后為因變量(1=發(fā)生心力衰竭事件，0=否)，以25-OH-VitD3、LVEF為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果： 25-OH-VitD3和LVEF是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中25-OH-VitD3與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)(OR=0.798，95%CI=0.645～0.987，P=0.038)，LVEF也與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)(OR=0.463，95%CI=0.232～0.925，P=0.029)。見表3。

表2 不同25-OH-VitD3水平組慢性心力衰竭患者臨床資料比較

表3 老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

人體維生素D(VitD)主要來源為皮膚中7-脫氫膽固醇在紫外線照射下轉(zhuǎn)變成前VitD3，并在皮膚熱能作用下，轉(zhuǎn)變成VitD3。VitD3進(jìn)人體循環(huán)中與VitD結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在肝25羥化酶作用下，VitD3轉(zhuǎn)變?yōu)?5-OH-VitD3，接著25-OH-VitD3由肝經(jīng)血循環(huán)入腎，在PTH促進(jìn)下，由1α-羥化酶將其轉(zhuǎn)變成1，25-(OH)2-VitD3，即活性VitD3，通過作用于各組織中的VitD受體，調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)而發(fā)揮作用。當(dāng)局部的VitD3濃度增高時(shí)，可以抑制VitD3的形成，從而形成有效的反饋調(diào)節(jié)防止VitD3中毒。

研究顯示，國內(nèi)外25-OH-VitD3水平缺乏狀況日益明顯[3]，在老年人群中缺乏尤甚，可能與老年患者戶外活動(dòng)減少、食物攝入和皮膚合成減少、胃腸道吸收減少等綜合相關(guān)。本研究按Ralston等[4]推薦的標(biāo)準(zhǔn)，25-OH-VitD3< 50 nmol·L-1定義為不足。VitD3不足或缺乏與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如敗血癥(細(xì)菌性、分枝桿菌及病毒)、心腦血管疾病、腫瘤等。血清25-OH-VitD3水平與營養(yǎng)狀況、日照時(shí)間、氣候、飲食補(bǔ)充、地域等有關(guān)，其中最主要的為日照時(shí)間和防日照習(xí)慣等。本研究發(fā)現(xiàn)血清25-OH-VitD3水平隨著季節(jié)變化有明顯差異，夏季25-OH-VitD3水平最高，春季最低，考慮與夏季日照時(shí)間延長及接觸日照時(shí)間增多相關(guān)，致使其皮膚合成VitD3的能力相對增強(qiáng)，胃腸道吸收能力改善，致體內(nèi)VitD3水平相對上升。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，慢性心力衰竭組血清25-OH-VitD3和Ca水平降低，收縮壓、NT-proBNP、PTH和TRACP-5b水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與慢性心力衰竭組合并高血壓病、糖尿病等疾病增多，平素負(fù)重活動(dòng)減少、日照時(shí)間減少相關(guān)，與既往研究[2，5-6]顯示的25-OH-VitD3水平在慢性心力衰竭、心肌梗死及外周血管疾病患者中是降低的結(jié)果相一致。同時(shí)A組25-OH-VitD3和Ca水平顯著高于B組，NT-proBNP、TRACP-5b和PTH水平顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組抗高血壓藥物使用率及LVEF高于B組，而心功能分級及LVEDD、LVESD、住院期間事件發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的logistic回歸分析顯示，25-OH-VitD3與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)。與既往研究顯示的低水平25-OH-VitD3可以增加心衰患者的死亡率[2]，25-OH-VitD3缺乏與人群的全因死亡率增加相關(guān)[7]等相符。

但目前對于低25-OH-VitD3引起慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的具體機(jī)制暫不明確。既往有流行病學(xué)研究顯示，血清25-OH-VitD3缺乏與心血管疾病的高危因素如高血壓、糖耐量減退或2型糖尿病、炎癥等密切相關(guān)[8-10]，可能由于維生素D受體廣泛存在于全身各個(gè)系統(tǒng)[11-12]，VitD3具有抑制免疫反應(yīng)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性等作用。因此我們推測，當(dāng)循環(huán)中25-OH-VitD3缺乏時(shí)，上述抑制反應(yīng)被削弱，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性上調(diào)，腎素、醛固酮濃度增加，從而導(dǎo)致左室肥厚程度的加重而不斷惡化。同時(shí)，維生素D缺乏時(shí)，心衰患者機(jī)體炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)平衡被打破[白細(xì)胞介素(IL)-10等抗炎因子下調(diào)，而炎性因子如腫瘤壞死因子、IL-6等上調(diào)]，加速動(dòng)脈壁的慢性炎癥及內(nèi)皮損傷，從而使得心衰患者的心功能惡化，亦增加了心衰患者預(yù)后的不確定性。

綜上，老年慢性心力衰竭患者血清25-OH-VitD3水平降低，低血清25-OH-VitD3水平可能是預(yù)測老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是由于本研究樣本量較少，還需大規(guī)模橫斷面研究及前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)兩者的相關(guān)性，這對于慢性心力衰竭患者的防治具有重要意義。