血栓通注射液對不穩(wěn)定性心絞痛患者血清IL—6及MMP—2的影響

王泰然 馬巍

[摘要] 目的 觀察血栓通注射液對不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床療效，并探討其對白細(xì)胞介素-6（IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平的影響及其治療不穩(wěn)定性心絞痛的可能的作用機(jī)制。 方法 選取2017年1～10月在邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的不穩(wěn)定性心絞痛患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組60例。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用血栓通注射液治療，連續(xù)應(yīng)用14 d。觀察兩組患者心絞痛、心電圖療效及治療前后血清IL-6和MMP-2水平變化。 結(jié)果 治療組與對照組治療后心絞痛和心電圖療效均明顯改善，前者療效明顯優(yōu)于后者（P < 0.05），兩組患者血清IL-6和MMP-2水平與治療前比較均明顯下降（P < 0.05），治療后治療組患者血清IL-6和MMP-2水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。 結(jié)論 對于不穩(wěn)定性心絞痛患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血栓通注射液療效確切，其作用基質(zhì)可能與其顯著降低炎性因子IL-6 和MMP-2水平，抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 不穩(wěn)定性心絞痛；血栓通注射液；白細(xì)胞介素-6；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

[中圖分類號] R541.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0127-04

Influence of Xueshuantong Injection on serum IL-6 and MMP-2 in patients with unstable angina pectoris

WANG Tairan1 MA Wei2

1.Department of Cardiology， Handan Central Hospital， Hebei Province， Handan 056001， China； 2.Department of Gynaecology and Obstetrics， Jizhong Energy Fengfeng Group Hospital， Hebei Province， Handan 056200， China

[Abstract] Objective To observe the effect of Xueshuantong Injection on soluble interlekin-6 （IL-6） and matrix metalloproteinase-2 （MMP-9） in patients with unstable angina pectoris and its potential mechanism. Methods From January 2017 to October 2017， 120 patients treated in the Department of Cardiology， Handan Central Hospital were divided into control group （n=60） and treatment group （n=60） by random number table. Patients in the control group were treated with routine treatment， and the patients in the treatment group were treated with Xueshuantong Injection based on the control group， they were treated for 14 days. The effects of unstable angina pectoris and electrocardiogram curative were observed. The levels of serum IL-6 and MMP-2 were measured before and after treatment. Results After treatment， the effects of unstable angina pectoris and electrocardiogram curative in the treatment group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The levels of serum IL-6 and MMP-2 in the two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05）. The levels of serum IL-6 and MMP-2 in the treatment group were lower than those in the control group after treatment （P < 0.05）. Conclusion Xueshuantong Injection has effect in patients with unstable angina pectoris， which can reduce the levels of serum IL-6 and MMP-2， and inhibit inflammatory reaction.

[Key words] Unstable angina pectoris； Xueshuantong Injection； Interlekin-6； Matrix metalloproteinase-2

不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是介于急性心肌梗死和穩(wěn)定性心絞痛之間的臨床冠脈綜合征[1]。癥狀反復(fù)發(fā)作，最終可發(fā)展為急性心肌梗死，甚至導(dǎo)致心律失常而引起患者猝死。其病理基礎(chǔ)為冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊的形成和進(jìn)展。越來越多的證據(jù)表明動脈粥樣硬化是一種炎性反應(yīng)，炎性因子的過表達(dá)與AS的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[2]。白細(xì)胞介素-6（interlekin-6，IL-6）是機(jī)體炎性反應(yīng)及病理生理過程中的一種重要介質(zhì)，又被成為多效能前炎性細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)中扮演著中樞性調(diào)節(jié)者的角色。IL-6在冠心病發(fā)病的炎性反應(yīng)中起著重要作用，通過多種途徑促進(jìn)的動脈粥樣硬化斑塊的形成并導(dǎo)致斑塊破裂，導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生與進(jìn)展[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類依賴鈣、鋅離子的蛋白酶家族，基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重構(gòu)，參與AS病變的發(fā)展，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成及破裂[4]。血栓通注射劑的主要成分三七總皂苷，具有活血化瘀，通脈活絡(luò)，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況等作用。目前已廣泛應(yīng)用于冠心病的治療[5-6]。本實(shí)驗(yàn)觀察血栓通注射液對不穩(wěn)定性心絞痛患者血清IL-6及MMP-2水平的影響，進(jìn)一步探討血栓通注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛的可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1～10月在邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的120例UAP患者。所有入選患者知情，簽署知情同意書，均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會提出的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①周圍AS性疾病；②心肌病、心臟瓣膜病、心肌炎；③腦出血或腦梗死；④腎功能不全、明顯肝功能異?；蛴羞w延性慢性肝炎病史；⑤妊娠、哺乳期；⑥近期有各種感染；⑦近3個月以內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷。按隨機(jī)數(shù)字法將120例患者分為治療組和對照組，每組各60例。治療組中，男29例，女31例，年齡42～76歲；對照組中，男32例，女28例，年齡45～78歲。兩組年齡、性別比例、冠心病病程、高血壓和糖尿病患病數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

治療組和對照組基礎(chǔ)治療一致，包括口服拜阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類、調(diào)脂藥等。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予血栓通注射液（廣西梧州制藥股份有限公司生產(chǎn)）500 mg溶于250 mL 生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 ①心絞痛癥狀療效判定。顯效，治療后患者心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>75%；有效，心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間比用藥前減少50%～75%；無效，心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間較治療前沒有變化，甚至加重。②心電圖療效判定。顯效，靜息心電圖ST-T缺血性改變恢復(fù)正常；有效，靜息心電圖缺血性ST段恢復(fù)0.1 mV以上，或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺>50%或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效，靜息心電圖與治療前基本相同，甚至加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 IL-6及MMP-2的檢測 治療前和治療后14 d檢測兩組患者的血清IL-6、MMP-2的水平。各組清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，3000 r/m離心10 min，取血清，凍存于-70℃?zhèn)溆茫肊LASIA法測定IL-6及MMP-2。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心絞痛療效比較

治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組心電圖療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 兩組患者血清IL-6和MMP-2的比較

治療前兩組患者血清ICAM-1和MMP-9比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組IL-6、MMP-2均有明顯下降（P < 0.05），且治療組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

UAP是急性冠脈綜合征的常見類型，介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間，在臨床上較為常見，且病情復(fù)雜、危重，極易進(jìn)展為急性心肌梗死甚至猝死。在AS的基礎(chǔ)上，斑塊破裂形成非阻塞性冠狀動脈血栓是UAP的典型的病理生理機(jī)制。越來越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)參與了冠狀動脈硬化斑塊形成、破裂的過程，對UAP的發(fā)生、發(fā)展有重要的促進(jìn)作用[8]。因此，對于炎性因子的干預(yù)進(jìn)而控制炎性反應(yīng)成為目前治療UAP的主要策略之一。

IL-6是一種具有多向性作用的細(xì)胞因子，主要由內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-6作為炎性反應(yīng)的重要遞質(zhì)，可通過多條途徑參與動脈硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊破裂的過程，在冠心病的發(fā)病過程中起著重要的作用[9]。IL-6 可誘導(dǎo)組織因子、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP） 等因子表達(dá)，也可通過激活巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ等多個細(xì)胞因子的表達(dá)，使炎性反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大，使斑塊中脂核增大，纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[10]。IL-6可以刺激血小板產(chǎn)生及聚集，起到促凝血功能，進(jìn)而引起不穩(wěn)定性斑塊的破裂。IL-6還可以促進(jìn)內(nèi)皮素產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血管壁的損傷，啟動內(nèi)源性與外源性凝血過程，促進(jìn)血栓形成。同時可以誘導(dǎo)血小板源性生長因子的產(chǎn)生，參與血管平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。研究顯示IL-6 可刺激基質(zhì)降解酶的合成，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂[11]。國內(nèi)許多研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可以動態(tài)反映AS的嚴(yán)重程度，成為冠心病的獨(dú)立危險因子之一[12-13]。

MMPs是重要的炎性因子之一，在 UA 的發(fā)病過程中起著重要作用。MMP-2是MMPs家族的主要成員之一，主要由位于動脈壁外膜和中膜的成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等合成與分泌，可以降解完整的Ⅳ型基底膜膠原，Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原與變性的Ⅰ、Ⅲ型膠原及彈性蛋白。MMP-2通過多種途徑參與動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂：①血管平滑肌細(xì)胞的增殖及其由中膜向內(nèi)膜的遷移依賴于基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解，MMP-2通過降解ECM，促進(jìn)了動脈粥樣硬化斑塊的形成并導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定；②降解已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊外表面覆蓋的纖維帽中的細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄、破裂，造成斑塊不穩(wěn)定，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致病變突發(fā)加重[14]。③內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙是 AS 發(fā)生的重要因素，MMP-2可以間接促進(jìn)血管緊張素 Ⅱ的生成，增加內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜的通透性，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞上血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)AS的生成。國內(nèi)外研究表明，MMP-2與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，可以使冠狀動脈的穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化成不穩(wěn)定斑塊[15-16]。

血栓通的主要成分是三七總皂苷，含人參皂苷Rb、人參皂苷Rg和三七皂苷R1。其對心血管疾病的作用有以下四方面：①通過抑制血小板活化因子及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原激活劑，從而減少抗血小板聚集，改善血液流變學(xué)，起到抗血栓作用[17]。②通過調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）合成、清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化、提高超氧化物歧化酶活性及阻止細(xì)胞Ca2+內(nèi)流等，以減少缺血、缺氧對心肌組織的損傷[18]。③能夠調(diào)節(jié)血脂，改善血液流變性[19]，防止新的粥樣斑形成或穩(wěn)定斑塊。④擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，降低血壓，減慢心率，降低后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，提高氧利用率，緩解心肌缺血狀態(tài)[20]。⑤炎癥活動可造成斑塊易破裂，誘發(fā)急性血栓形成。血栓通具有抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊的作用[21]。⑥通過增強(qiáng)紅細(xì)胞變形性，降低紅細(xì)胞聚集，降低全血黏度與血漿黏度，改善心臟缺血狀態(tài)的血流，以發(fā)揮心臟保護(hù)作用。多項(xiàng)臨床研究表明，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用血栓通注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高，具有較高的臨床價值[22-24]。

本研究結(jié)果顯示，兩組UAP患者血清IL-6、MMP-2水平明顯升高，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血栓通注射液治療后，血清IL-6、MMP-2下降的程度及心絞痛、心電圖改善情況明顯優(yōu)于對照組。因此，血栓通注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛療效可靠，其機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)IL-6、MMP-2，從而降低炎性反應(yīng)程度，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)。為臨床應(yīng)用血栓通注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛提供了充分的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2018-02-08 本文編輯：李岳澤）