地特胰島素或甘精胰島素聯(lián)合使用口服藥物治療2型糖尿病療效及對體重的影響分析

劉洪

摘 要：目的 觀察地特胰島素或甘精胰島素聯(lián)合口服藥物治療T2DM的療效及對體重的影響。方法 80例T2DM患者隨機(jī)分為Det組和Gla組，每組40例。Det組采用阿卡波糖+二甲雙胍+地特胰島素治療，Gla組采用阿卡波糖+二甲雙胍+甘精胰島素治療。治療12周后對比兩組患者治療前后HbA1C、FPG、2hPG、基礎(chǔ)胰島素用量、體重變化以及低血糖發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者FPG、2hPG及HbA1C均到有效控制，Det組HbA1C由（9.6±2.1）%降至（6.8±0.6）%，Gla組HbA1C由（9.2±2.1）%降至（6.4±0.7）%。Det組及Gla組FPG分別由（10.5±2.3）mmol/L、（10.6±2.4）mmol/L降至（6.1±0.6）mmol/L、（6.3±0.7）mmol/L；2hPG分別由（14.9±2.3）mmol/L、（14.5±2.1）mmol/L降至（9.1±1.1）mmol/L、（9.2±1.3）mmol/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。達(dá)到同樣空腹血糖水平，Det組基礎(chǔ)胰島素用量為（0.40±0.05）U/kg，少于Gla組的（0.60±0.04）U/kg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，Det組體重增加（1.3±0.4）kg，Gla組體重增加（2.5±0.3）kg，Det組體重增加低于Gla組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Gla組低血糖發(fā)生率為5.00%，Det組低血糖發(fā)生率為2.50%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 T2DM患者口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素控糖是一種安全有效的選擇，地特胰島素對體重增加方面更有優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；地特胰島素；體重增加少

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.042

文章編號：1006-1959（2018）09-0135-03

Abstract：Objective To observe the effect of insulin or insulin glargine combined with oral drugs on T2DM and its effect on body weight.Methods 80 patients with T2DM were randomly divided into Det group and Gla group，40 cases in each group.Group Det was treated with acarbose+metformin+insulin.Gla group was treated with acarbose+metformin plus+glargine.After treatment for 12 weeks，the HbA1C，F(xiàn)PG，2hPG，basal insulin dosage，body weight and incidence of hypoglycemia were compared between the two groups before and after treatment.Results Both FPG，2hPG，and HbA1C were effectively controlled in both groups， HbA1C in the Det group decreased from（9.6±2.1）% to（6.8±0.6）%，and HbA1C in the Gla group decreased from（9.2±2.1）% to（6.4±0.7）%.FPG in Det group and Gla group decreased from（10.5±2.3）mmol/L，（10.6±2.4）mmol/L to（6.1±0.6）mmol/L，（6.3±0.7）mmol/L， respectively；2hPG decreased from（14.9±2.3）mmol/L and（14.5±2.1）mmol/L to（9.1±1.1） mmol/L and（9.2±1.3）mmol/L，respectively，with statistical significance（P<0.05）.To achieve the same fasting blood glucose level，the basal insulin dosage in the Det group was（0.40±0.05）U/kg，which was lower than that in the Gla group（0.60±0.04）U/kg，and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the body weight of Det group increased（1.3±0.4）kg，while that of Gla group increased（2.5±0.3）kg.The weight gain of Det group was lower than that of Gla group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of hypoglycemia was 5.00% in the Gla group and 2.50% in the Det group.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion Oral administration of T2DM in combination with basal insulin control is a safe and effective choice，insulin detemir has an advantage in weight gain.

Key words：Diabetes mellitus type 2；Insulin detemir；Less weight gain

中國成人糖尿病患病率已攀升至11.6%，患者數(shù)量達(dá)1.14億[1]，然而糖尿病的治療率為25.8%，血糖控制達(dá)標(biāo)率僅為39.7%。加強(qiáng)糖尿病患者的隨訪管理，提高治療率和血糖控制達(dá)標(biāo)率，減少或延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展，任重而道遠(yuǎn)。近年來，隨著人口老齡化，經(jīng)濟(jì)水平提高，生活方式的改變，肥胖發(fā)病率增加，如何選擇一種有效而且簡單的治療方案，既可以提高老年肥胖人群的依從性，堅(jiān)持長期的治療，同時(shí)又對患者體重影響小，藥物用量小，經(jīng)濟(jì)效益比更高的藥物，顯得尤為重要。本文為進(jìn)一步研究對老年患者體重影響小，且在血糖控制達(dá)標(biāo)前提下，胰島素用量更少的治療方案。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月～2016年6月在四川省科學(xué)城醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的單純口服降糖血糖控制不佳的T2DM患者80例，本實(shí)驗(yàn)已經(jīng)倫理委員會審查并通過。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為Det組和Gla組，每組40例。Det組男23例，女17例，年齡44～76歲，平均年齡（68.10±5.01）歲；病程2～6年，平均病程（4.02±1.31）年；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（26.30±1.20）kg/m2。Gla組男21例，女19例，年齡38～72歲，平均年齡（67.31±4.30）歲；病程1～5年，平均病程（3.90±1.11）年；BMI 19～29 kg/m2，平均BMI（26.91±1.30）kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、BMI等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者既往均口服二甲雙胍、卡博平降糖，未使用胰島素治療；③受試者均簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除T1DM、繼發(fā)性糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全，感染性疾病等。

1.3方法 本研究為隨機(jī)、開放陽性藥平行對照試驗(yàn)。所有患者入院后首先采用飲食控制，均調(diào)整口服藥物劑量為二甲雙胍緩釋片（河南天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031225）1000 mg bid、阿卡波糖（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020202）100 mg tid，分別在22∶00注射長效胰島素。Det組聯(lián)合地特胰島素（丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140107）100 IU/ml，Gla組聯(lián)合甘精胰島素（賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140052）100 IU/ml，起始劑量為0.2 U/kg，每3 d調(diào)整1次劑量?；颊呔捎玫聡_氏血糖儀監(jiān)測空腹血糖，直到空腹血糖控制在6～7 mmol/L，治療療程12周，有明顯低血糖癥狀或血糖<3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.4觀察指標(biāo) 對比兩組患者治療前后血糖水平，包括空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2hPG），糖化血紅蛋白（HbA1C）、基礎(chǔ)胰島素用量、體重變化以及低血糖發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩種間差異比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血糖及糖化血紅蛋白水平比較 兩組患者治療前FPG、2hPG和HbA1C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前相比，兩組患者HbA1C、FPG、2hPG均較基線下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。達(dá)到同樣空腹血糖水平，Det組基礎(chǔ)胰島素用量少于Gla組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后體重變化比較 治療12周后，Det組體重增加（1.3±0.4）kg，Gla組體重增加（2.5±0.3）kg，Det組體重增加低于Gla組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組患者治療后低血糖發(fā)生率比較 Gla組低血糖有2例，發(fā)生率為5.00%；Det組低血糖1例，發(fā)生率為2.50%；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

2型糖尿病代謝紊亂的主要特點(diǎn)是組織對胰島素的敏感性降低及胰島B細(xì)胞代償功能喪失，因此對于口服降糖藥控制欠佳的2型糖尿病，盡早加用胰島素有助于在較短時(shí)間內(nèi)使患者血糖等代謝指標(biāo)達(dá)標(biāo)，盡快消除糖毒性對靶細(xì)胞和胰島B細(xì)胞的損害，避免和延緩糖尿病并發(fā)癥，保護(hù)和恢復(fù)胰島素分泌功能?；A(chǔ)胰島素治療可以顯著降低糖尿病患者空腹血糖，并且使治療變得更加靈活有效[2]。2017版美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE） 和美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）聯(lián)合發(fā)布的《糖尿病綜合管理方案共識聲明》[3]以及2017版ADA《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]均建議，起始胰島素治療時(shí)可使用基礎(chǔ)胰島素。

胰島素治療引起的體重增加，是一直困擾肥胖或超重糖尿病患者使用的重要原因。如何能夠在控制血糖的同時(shí)減少體重增加，是增加患者依從性的重要因素。甘精胰島素為通過重組DNA技術(shù)將人胰島素A鏈21位的天冬氨酸由甘氨酸替代，并在B鏈C末端加兩分子精氨酸，這一改變使等電點(diǎn)改變偏向酸性，于注射后在生理pH值的體液下溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，緩慢分解吸收，持續(xù)24 h左右，無明顯的藥物作用高峰。地特胰島素則通過去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸殘基，并以共價(jià)鍵形式結(jié)合一個(gè)在B29位的賴氨酸上增加一個(gè)肉豆蔻測鏈組成的，增加了分子的穩(wěn)定性并增強(qiáng)了胰島素自我聚合能力，同時(shí)促進(jìn)了與白蛋白的可逆性結(jié)合，從而起到延長作用時(shí)間的效果[5]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后，在口服降糖藥物聯(lián)合地特或甘精胰島素治療，均可有效降低FPG及2hPG及HbA1C，兩組治療方案中低血糖發(fā)生率與有關(guān)研究相似[6，7]，地特聯(lián)合口服藥物治療組與甘精胰島素相比，地特胰島素體重增幅更小。另外，本試驗(yàn)提示在血糖控制范圍相同的情況下，地特胰島素用量較甘精胰島素更少，提高了藥物經(jīng)濟(jì)效益比。因此，地特胰島素兼顧控糖的同時(shí)，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，特別是對肥胖患者的體重增加影響最小，使用地特胰島素可以讓更多老年或肥胖的糖尿病更好地接受胰島素治療。

地特胰島素減少體重增加的機(jī)制尚未完全明確，可能與其減少防御性進(jìn)食、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用和恢復(fù)肝臟與外周胰島素濃度梯度等3種假說相關(guān)。①由于地特胰島素的藥動(dòng)學(xué)曲線更加平緩，作用更加持久，且沒有明顯的作用高峰，以及吸收的可預(yù)測性，從而減少了夜間低血糖的發(fā)生率，減少血糖波動(dòng)，因此減少了由防御性進(jìn)食引起的體重增加[8]。②地特胰島素在大腦中發(fā)揮較強(qiáng)作用[9]，在下丘腦及大腦皮層組織，地特胰島素比人胰島素更早、更顯著地引起胰島素受體磷酸化，進(jìn)一步激活胰島素受體底物蛋白2（IRS-2）及下游通路，從而引起食欲減退，攝食減少，體重減輕。③與白蛋白結(jié)合的地特胰島素分子不容易通過毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障，故自血循環(huán)擴(kuò)散到外周靶組織的速度更慢，從而避免外周組織的過度胰島素化（脂肪分解被不適當(dāng)抑制）導(dǎo)致體重增加。而在肝臟的肝竇卻沒有這種屏障，因此不影響地特胰島素在肝臟中的擴(kuò)散[10]，這樣就可以大致模擬內(nèi)源性胰島素的生理學(xué)效應(yīng)，顯示出對肝糖輸出有更大的抑制效應(yīng)。

綜上所述，地特胰島素是可兼顧降糖和減重獲益的降糖藥，也因此成為老年超重、肥胖T2DM患者治療的一線藥物，能有效控制血糖，無夜間低血糖及嚴(yán)重不良事件發(fā)生，1次/d的注射方式安全有效，減少了老年患者因注射胰島素次數(shù)過多所致的疼痛恐懼感和不方便，并提高了治療的依從性，易為患者接受另外，達(dá)到同樣空腹血糖水平。另外，在同等血糖達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，地特胰島素用量更少，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，為患者節(jié)省開支。

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收稿日期：2017-11-15；修回日期：2018-1-23

編輯/王海靜