三葉因子3的調(diào)控及作用機(jī)制

林 旭 吳靖芳 高福祿

(河北北方學(xué)院形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河北 張家口 075000)

腸三葉因子(TFF)3是三葉因子家族(TFFs)中最后被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)成員，生理情況由胃腸道杯狀細(xì)胞特異性表達(dá)。研究表明，當(dāng)胃腸黏膜發(fā)生炎癥、潰瘍等病變時(shí)，TFF3的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移，參與黏膜保護(hù)及受損黏膜的修復(fù)過程；并且在多種惡性腫瘤高表達(dá)〔1〕。本文就TFF3的調(diào)控及作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 TFF3的分子結(jié)構(gòu)

TFF3是由59個(gè)氨基酸組成的6 700個(gè)小分子分泌性多肽，位于21 號(hào)染色體長臂(21q22.3)，基因跨越2 295 bp，含有3個(gè)外顯子、2個(gè)內(nèi)含子。其cDNA為222 bp，編碼73個(gè)氨基酸，前22個(gè)氨基酸為信號(hào)肽，后 59個(gè)氨基酸為成熟肽。第 1個(gè)外顯子含 ATG 起始密碼，編碼14個(gè)氨基酸的信號(hào)肽及 6 個(gè)氨基酸的N末端；第2個(gè)外顯子編碼三葉狀結(jié)構(gòu)基因；第3個(gè)外顯子編碼 C末端和一個(gè)長的含2個(gè)多聚腺苷酸化序列的 3′非翻譯區(qū)〔1〕。TFF3肽鏈中42個(gè)氨基酸(Gln10 到 Pro51)通過6個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基按照1-5，2-4，3-6的順序形成3個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，折疊形成“三葉狀”結(jié)構(gòu)，也叫P結(jié)構(gòu)域〔2〕。TFF3的C端氨基酸序列非常保守，已鑒定的不同種屬TFF3(63%)是相同的，C端對TFF3的生物學(xué)功能要比N端重要。TFF3經(jīng)常形成同源或異源二聚體，第7位半胱氨酸對于二聚體形成至關(guān)重要〔3〕。天然狀態(tài)的TFF3既有單體又有二聚體的存在形式。TFF肽特有的緊密結(jié)構(gòu)使其在胃腸道上段具有強(qiáng)烈的耐酸和胰、糜蛋白酶能力。TFF3主要由黏膜上皮分泌并與黏蛋白共分泌形成黏液凝膠，保護(hù)黏膜。三葉草結(jié)構(gòu)域環(huán)2與環(huán)3之間的裂隙主要是寡糖類(如黏蛋白)或芳香族氨基酸結(jié)合位點(diǎn)〔4，5〕，TFF3的P結(jié)構(gòu)域賦予其穩(wěn)定、緊密的結(jié)構(gòu)，在強(qiáng)消化酶、強(qiáng)酸的消化道環(huán)境中能保持結(jié)構(gòu)和功能的完整，發(fā)揮黏膜保護(hù)和損傷修復(fù)作用。hTFF3 基因啟動(dòng)子上游 2 000 bp正負(fù)鏈轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合部位共計(jì) 204 個(gè)，主要包括基本轉(zhuǎn)錄因子Sp1、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)α、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、雌酮(E1)、轉(zhuǎn)錄因子(AP)-1、雌激素受體(ER)、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(Oct)-1、GATA結(jié)合蛋白(GATA)-3、糖皮質(zhì)激素受體(GR)、原癌基因c-Jun、c-Fos、N-Myc、AP-2等，其中Sp1對維持TFF3轉(zhuǎn)錄活性有重要作用〔6〕，見圖1～3。

圖1 TFF3 P結(jié)構(gòu)域

圖2 TFF3二聚體

C半胱氨酸殘基，C為形成TFF3二聚體的半胱氨酸殘基圖3 TFF3的氨基酸序列

2 TFF3的表達(dá)與功能

2.1TFF3的正常表達(dá) 最早發(fā)現(xiàn)TFF3由小腸杯狀細(xì)胞分泌；人類唾液腺，嚙齒動(dòng)物的胰腺和人前列腺，女性生殖器官，泌尿生殖系統(tǒng)、結(jié)膜和淚器均可表達(dá)TFF3〔7〕。Wiede等〔8〕研究顯示人呼吸道和子宮有大量TFF3 mRNA累積，而TFF1、2幾乎沒有〔8〕。Belovari等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TFF1和TFF3。腦組織TFF3 mRNA轉(zhuǎn)錄局限在海馬、顳葉皮質(zhì)和小腦3個(gè)腦區(qū)。TFF3蛋白在發(fā)育中大鼠、人不同腦區(qū)及脊髓均有表達(dá)。小鼠胚胎TFF3表達(dá)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、脊髓及延髓神經(jīng)元〔9〕。大鼠腸三葉肽TFF3主要由垂體前葉細(xì)胞、丘腦室旁核神經(jīng)元合成并與促乳素共存于大細(xì)胞部神經(jīng)元〔10〕。同時(shí)，Paterson等〔11〕也證實(shí)腦脊液含TFF3，低水平TFF3與廣泛的腦室擴(kuò)張、全腦及海馬萎縮有關(guān)，并可作為神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物。Bernstein等〔12〕以免疫組化技術(shù)系統(tǒng)研究了成人腦組織TFF3表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)TFF3主要分布于丘腦外側(cè)腦區(qū)；人胚胎神經(jīng)元尤其中腦和腦干神經(jīng)核團(tuán)是表達(dá)TFF3的主要細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮也呈TFF3陽性。大腦TFF3主要功能是參與恐懼、抑郁、學(xué)習(xí)、阿片成癮等活動(dòng)。

2.2TFF3肽的病理表達(dá) 研究表明TFF3肽在多數(shù)腫瘤發(fā)展過程中過表達(dá)，在人類實(shí)體腫瘤的致癌性轉(zhuǎn)化、生長和轉(zhuǎn)移過程發(fā)揮積極作用〔13〕。文獻(xiàn)報(bào)道TFF3在腫瘤中具有兩面性，既可作為腫瘤進(jìn)展標(biāo)志物，也可作為腫瘤抑制因子〔7〕。May等〔14〕報(bào)道TFF1和TFF3基因在乳腺增生和腫瘤組織及乳腺癌MCF-7細(xì)胞均高表達(dá)。但在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和未分化甲狀腺癌中TFF3低表達(dá)〔15，16〕。上調(diào)一般是由炎癥和潰瘍性引起。TFF3高表達(dá)和TFF1低表達(dá)是胃上皮化生的標(biāo)志，生理情況下TFF3在腸道黏膜高表達(dá)，胃癌TFF3高表達(dá)是預(yù)后不良的標(biāo)志。人類結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌TFF3高表達(dá)促進(jìn)了癌癥進(jìn)程。肝細(xì)胞癌TFF3高表達(dá)與肝癌的腫瘤分級有關(guān)。前列腺癌患者TFF3陽性，血清水平TFF3升高，被認(rèn)為是晚期前列腺癌的標(biāo)志物；近年研究表明TFF3還可作為乳腺癌、結(jié)直腸癌診斷標(biāo)志與遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率預(yù)測標(biāo)志物或胃腸癌化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測指標(biāo)〔14，17～19〕。

3 TFF3表達(dá)調(diào)控機(jī)制

3.1蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)對TFF3的調(diào)節(jié) ①TFFs相互誘導(dǎo)與自分泌：腸道杯狀細(xì)胞的TFF3基因啟動(dòng)子含有順式調(diào)控增強(qiáng)子和沉默子區(qū)域(GCSI)，核蛋白與之結(jié)合，調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞TFF3特異性轉(zhuǎn)錄〔20〕。Taupin等〔21〕研究表明，TFF2和TFF3可以與啟動(dòng)子順式作用元件結(jié)合通過分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑增強(qiáng)小腸和胃細(xì)胞系中3個(gè)TFF肽的表達(dá)；另外，TFF3敲除小鼠不僅有TFF3的表達(dá)缺失，同時(shí)也伴有TFF1和TFF2的低表達(dá)。②雌激素調(diào)節(jié)：2014年，Sun等〔6〕成功擴(kuò)增了hTFF3啟動(dòng)子區(qū)域，生物信息學(xué)分析證實(shí)這個(gè)區(qū)域包含1個(gè)Sp1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，Sp1能增強(qiáng)hTFF3基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，從而增加hTFF3表達(dá)。TFF3基因啟動(dòng)子區(qū)有2個(gè)雌激素反應(yīng)元件(ERE)，所以雌激素也能調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞TFF3表達(dá)〔22〕。此外，處于月經(jīng)周期的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞TFF3高表達(dá)，與雌激素水平有關(guān)〔8〕。植入期子宮內(nèi)膜TFF3低表達(dá)與此時(shí)子宮內(nèi)膜的屏障功能降低，利于胚泡著床有關(guān)〔23〕。Mhawech-Fauceglia等〔24〕最近研究發(fā)現(xiàn)TFF3表達(dá)與ER在子宮內(nèi)膜腺癌具有相關(guān)性，雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺癌TFF3的上調(diào)，在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中與良好的預(yù)后有關(guān)。③炎癥因子：人支氣管上皮細(xì)胞系(BEAS-2B)分泌TFF2 和TFF3通過蛋白激酶(PK)C和ERK1/2途徑促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8表達(dá)〔25〕。在炎性腸病中TNF-α誘導(dǎo)NF-κB活化，降低TFF3表達(dá)，并作為促炎因子導(dǎo)致潰瘍形成。同樣，TNF-α刺激可以引發(fā)HT-29細(xì)胞系TFF3表達(dá)降低10倍以上，證實(shí)了TNF-α下調(diào)TFF3是通過NF-κB途徑實(shí)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的急性期腸上皮NF-κB的活化降低TFF3表達(dá)〔26〕。Blanchard等〔27〕研究表明甲氨蝶呤刺激結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞TFF3表達(dá)上調(diào)與IL-4和IL-13活化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)6有關(guān)。④Toll樣受體(TLR)2：杯狀細(xì)胞TLR2活化可誘導(dǎo)TFF3表達(dá)，而TFF3缺失導(dǎo)致創(chuàng)傷愈合減慢，當(dāng)給予rTFF3 治療時(shí)創(chuàng)傷愈合加速。TLR2活化選擇性誘導(dǎo)TFF3合成。TLR2-缺陷小鼠急性結(jié)腸炎的發(fā)病率和死亡率升高，口服rTFF3可降低死亡率〔28〕。

3.2TFFs的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié) 表觀遺傳學(xué)是基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平變化，即研究在沒有細(xì)胞核DNA序列改變時(shí)，基因功能可逆、可遺傳的改變。主要包括DNA甲基化和組蛋白乙?；NA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)。表觀遺傳機(jī)制也參與了癌癥TFF表達(dá)的調(diào)控。在腸道、胰腺癌、人胰腺導(dǎo)管癌、肝細(xì)胞癌中，TFF3高表達(dá)常與其啟動(dòng)子低甲基化共存。前列腺癌細(xì)胞系和前列腺癌組織TFF1和TFF3啟動(dòng)子區(qū)低甲基化與TFF1和TFF3高表達(dá)密切相關(guān)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-Aza-dC增加低表達(dá)TFF3的前列腺癌細(xì)胞中TFF3表達(dá)〔29〕。組蛋白乙?；瘜FF3的影響未見報(bào)道。

3.3miRNAs對TFFs的影響 miRNAs是約22個(gè)核苷酸長度的小非編碼RNA分子，在細(xì)胞分化、細(xì)胞周期、生長和凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。miRNAs失調(diào)在不同疾病和癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也參與TFFs的表達(dá)調(diào)節(jié)。Sousa等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-30可通過肝細(xì)胞核因子(HNF)4γ依賴途徑靶向下調(diào)腸化生標(biāo)志物人絨毛蛋白(VIL)1、TFF2和TFF3。Rotkrua等〔31〕發(fā)現(xiàn)過表達(dá)和敲低miR-9表達(dá)可以改變胃癌MKN45和 NUGC-3細(xì)胞系尾型同源盒基因(Cdx)2蛋白及下游靶基因TFF3的表達(dá)。

3.4受體和信號(hào)通路 ①TFFs結(jié)合蛋白：TFF的生物學(xué)功能是通過細(xì)胞表面受體-配體途徑介導(dǎo)的。然而，迄今為止并沒有發(fā)現(xiàn)明確的TFF高親和性結(jié)合受體。②TFFs下游信號(hào)通路：Emami等〔32〕在對人結(jié)腸癌PC/AA/C1細(xì)胞和狗腎MDCK上皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)TFF3可誘發(fā)凝膠劑內(nèi)的細(xì)胞分散式生長，三葉肽可以通過激活Src原癌基因及RhoA蛋白來誘發(fā)細(xì)胞的分散，致使其遷入膠原蛋白凝膠劑內(nèi)。與TFFs生物學(xué)功能有關(guān)的信號(hào)通路包括磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)，Rho-ROCK級聯(lián)，COX-2/TXA2-R/Gαq 信號(hào)途徑，PLC/PKC，MAPK和表皮生長因子受體(EGFR)信號(hào)通路〔32，33〕。另外，COX-2，ERK1/2，JNK，Akt，NF-κB和EGFR酪氨酸激酶等也參與TFF的信號(hào)調(diào)節(jié)〔32，34〕。結(jié)腸細(xì)胞系中TFF1和TFF3通過活化MAPK/ERK信號(hào)通路發(fā)揮抑制生長的效應(yīng)，結(jié)直腸癌HCT8/S11細(xì)胞系的浸潤通過TFF1以COX-2和TXA2-R依賴途徑啟動(dòng)。胃癌細(xì)胞SGC7901中TFF3通過Twist依賴方式調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移，TFF3促進(jìn)SGC7901細(xì)胞遷移時(shí)Twist途徑被激活，相反，以siRNA介導(dǎo)的Twist敲低表達(dá)可以消減TFF3誘導(dǎo)的SGC7901細(xì)胞遷移，同時(shí)，遷移相關(guān)標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白(CK)-8、緊密連接蛋白(ZO)-1和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達(dá)也通過Twist途徑由TFF3調(diào)控〔35〕。TFF3還可通過STAT3磷酸化調(diào)節(jié)腫瘤血管生成、細(xì)胞侵襲、遷移和惡性轉(zhuǎn)化。Pandey等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)TFF3陽性與乳腺癌腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期和不良預(yù)后密切相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)制MCF7和T47D的乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)TFF3，可促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤、遷移和增強(qiáng)成瘤性，裸鼠體內(nèi)移植后，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)明顯增多；而siRNA沉默TFF3降低乳腺癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力。該作用是通過c-Scr磷酸化活化STAT3導(dǎo)致E-鈣黏蛋白(cadherin)表達(dá)下調(diào)所致。

3.5細(xì)胞保護(hù)和能動(dòng)性機(jī)制 TFF3通過PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)黏膜細(xì)胞完整性和抗凋亡。外源TFF3也可保護(hù)HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞和正常大鼠小腸上皮細(xì)胞(IEC)-6上皮細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡。這種影響可被渥曼青霉素(wortmannin)和酪氨酸磷酸化抑制劑A25翻轉(zhuǎn)，表明PI3K和EGFR的激活可能參與TFF3的抗凋亡過程〔37〕。TFF3陽性HT-29細(xì)胞系中PI3K激活的下游產(chǎn)物磷酸化AKT的表達(dá)升高。TFF3可以減輕脂多糖誘導(dǎo)的胃黏膜細(xì)胞(GES)-1細(xì)胞凋亡，細(xì)胞活力降低及受損的細(xì)胞緊密連接。抑制活化PI3K/Akt通路，TFF3對GES-1細(xì)胞保護(hù)作用下降，可見TFF3促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增殖、遷移及抗凋亡，維持胃黏膜上皮完整性，是通過PI3K/Akt信號(hào)通路的活化介導(dǎo)的〔32〕。TFF3可以通過活化PI3K和EGFR抑制化療藥依托泊甙通過p-53途徑導(dǎo)致胃癌細(xì)胞系死亡，然而在TFF3缺陷小鼠模型未檢測到Fas或TNF受體介導(dǎo)的凋亡途徑或凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、Bad或Bcl-xL基因表達(dá)差異〔37〕。TFFs在上皮重建中也有關(guān)鍵作用，上皮重建的第一步是減少細(xì)胞間接觸，3個(gè)TFF肽均可誘導(dǎo)黏著小帶E-cadherin/β-catenin復(fù)合體下調(diào)，利于TFF的促遷移作用。Meyerzum Buschenfelde等〔38〕轉(zhuǎn)染穩(wěn)定表達(dá)Flag標(biāo)簽的人TFF3后，TFF3通過下調(diào)E-cadherin、增加緊密連接蛋白(Claudin)-1水平和降低Claudin-2途徑影響HT29、MDCK細(xì)胞的黏附連接功能，促進(jìn)細(xì)胞遷移。一個(gè)完整的P結(jié)構(gòu)域或二聚體均不能促進(jìn)細(xì)胞移行，TFF3的促修復(fù)活性與其突變體激活MAPK相關(guān)，不受EGF受體磷酸化調(diào)控。相反，只有完整的ITF才能保持HCT116和IEC-6細(xì)胞中PI3K和EGF受體活性，發(fā)揮抗凋亡作用。這些結(jié)果提示TFF3對細(xì)胞遷移和凋亡的影響是通過不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的〔39〕。

4 TFF3敲減和過表達(dá)的體內(nèi)外效應(yīng)

4.1體內(nèi)效應(yīng) TFF3-/-小鼠角膜創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)間明顯比TFF3+/+小鼠延長〔40〕。 TFF3-/-缺陷小鼠結(jié)腸細(xì)胞凋亡增加、黏膜愈合能力明顯減弱，并且更易罹患化療和放療所致的黏膜炎，增加口服硫酸葡聚糖引起的大腸炎死亡率〔41〕。相反，Marchbank等〔42〕研究發(fā)現(xiàn)TFF3缺陷的小鼠細(xì)胞凋亡相對增強(qiáng)，且與應(yīng)激或受體相關(guān)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子Fas或Bcl無關(guān)?？漳c異常表達(dá)大鼠TFF3的轉(zhuǎn)基因小鼠，并未增加細(xì)胞增殖、遷移和凋亡的改變。

4.2體外效應(yīng)

4.2.1TFF3過表達(dá)與敲減抑制和誘導(dǎo)凋亡 外源TFF3可以拮抗血清饑餓引起人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞和大鼠腸上皮細(xì)胞凋亡〔37〕。同樣，TFF3通過增加腸上皮細(xì)胞NF-κB激活 (p50/p65)異源二聚體的活性，增強(qiáng)IEC-18細(xì)胞的抗凋亡能力，NF-κB阻斷劑則顯著降低IEC-18細(xì)胞的抗凋亡能力。相反，反義TFF3能增加人胃癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性和凋亡。以TFF3抗體中和分泌性TFF3促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡〔43〕。然而Rosler等〔44〕在軟骨性骨關(guān)節(jié)炎研究中提出TFF3促凋亡，發(fā)現(xiàn)TFF3通過活化MMP增加軟骨細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)。

4.2.2TFF3過表達(dá)與敲減在細(xì)胞增殖中的作用 Sun等〔33〕報(bào)道TFF3通過活化PI3K/Akt通路促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增殖，與rTFF3通過活化 ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)胃內(nèi)皮GES-1細(xì)胞系增殖相似。此外，乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞過表達(dá)TFF3明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖和提高活力〔43，45〕。相反，Uchino等〔46〕研究表明TFF3抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系增殖，結(jié)腸癌細(xì)胞系LoVo和SW837中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染TFF3，過表達(dá)TFF3的細(xì)胞在體外或接種到動(dòng)物體內(nèi)生長速度明顯減慢，而且這一效應(yīng)的發(fā)生與EGFR誘導(dǎo)的MAPK/ERK的磷酸化及其活性抑制相互伴隨。在外源rTFF3作用24 h后人角膜上皮細(xì)胞生長減慢〔47〕。

4.2.3TFF3過表達(dá)與敲減在遷移、侵襲中的作用 TFF3促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌K1細(xì)胞、口腔上皮、人支氣管上皮細(xì)胞增殖、遷移〔48〕。rTFF3增加小腸上皮IEC-6細(xì)胞系劃痕愈合速度〔49〕。TFF3也能促使胃GES-1細(xì)胞系和人結(jié)腸癌細(xì)胞系遷移和侵襲。與此同時(shí)，無侵襲性大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染TFF3后增加了細(xì)胞的遷移、侵襲和惡性行為。siRNA介導(dǎo)敲低轉(zhuǎn)移大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系TFF3表達(dá)則明顯抑制遷移和侵襲〔18〕。前列腺癌和乳腺癌過表達(dá)TFF3增加細(xì)胞軟瓊脂成瘤能力，促進(jìn)細(xì)胞遷移和浸潤〔43，45〕。過表達(dá)TFF3的乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)裸鼠移植瘤的生長，抗體中和TFF3后，可阻滯移植瘤生長〔43〕。

綜上，TFF肽的表達(dá)變化似乎是許多類型腫瘤的共同特征。TFF3影響致癌過程的關(guān)鍵功能如：細(xì)胞存活、凋亡、細(xì)胞遷移和侵襲調(diào)節(jié)。然而TFF3作為一個(gè)廣泛的一般標(biāo)記癌癥潛在標(biāo)志物，尋找新的診斷策略，具有挑戰(zhàn)性，能為未來的靶向癌癥提供有用的新治療工具。