急性腎損傷早期診斷標志物的研究進展

黨陽

摘 要：急性腎損傷是由各種原因引起的短時間內(nèi)腎功能急劇下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，其概念是由急性腎衰發(fā)展而來。由于傳統(tǒng)的AKI診斷標準缺乏特異性以及敏感性，因此，近年來許多新型AKI早期標志物引起研究者的重視。文章就幾種新型標志物的生物學功能、研究現(xiàn)狀及前景進行綜述。

關鍵詞：急性腎損傷；生物學標志物；診斷標準

中圖分類號：R692.5 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.014

文章編號：1006-1959（2018）11-0043-03

Research Progress on Markers for Early Diagnosis of Acute Kidney Injury

DANG Yang

（School of Clinical Medicine，Xi'an Medical College，Xi'an 710021，Shaanxi，China）

Abstract：Acute kidney injury is a clinical syndrome that is caused by a sharp drop in renal function within a short period of time due to various causes.The concept is developed from acute renal failure.Due to the lack of specificity and sensitivity of traditional AKI diagnostic criteria，many new AKI early markers have attracted researchers' attention in recent years.This article reviews the biological functions，research status and prospects of several new markers.

Key words：Acute kidney injury；Biomarkers；Diagnostic criteria

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是指在多種病因引起的腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征，包括尚無腎衰竭和已有腎衰竭的不同損傷階段，其診斷標準為：腎功能在48 h內(nèi)突然降低，至少兩次血清肌酐（SCr）升高的絕對值≥0.3 mg/dl；或Scr較前一次升高50%；或持續(xù)6 h以上尿量<0.5ml/（kg·h）。近年來，AKI的發(fā)病率、病死率均有所升高[1]。且一旦發(fā)生AKI，患者于ICU的停留時間及住院時間均顯著延長[2]。有研究認為，AKI患者較高的死亡率與早期缺乏有效干預措施有關[3]。因此，早期診斷、早期治療對于降低AKI病死率具有重要意義。而傳統(tǒng)實驗室檢查方法如：肌酐、GFR、鈉排泄分數(shù)、尿液檢查等在早期診斷AKI方面均具有局限性，會不同程度受到如：肌肉損傷、心功不全、肝功不全、利尿劑及尿中大分子物質(zhì)的影響[4-6]。影響AKI早期診斷的主要障礙之一是缺乏監(jiān)測腎臟早期損傷的敏感特異性指標。因此探尋穩(wěn)定可靠，具有診斷價值的生物學標志物已成為國內(nèi)外AKI研究的熱點。本文就近年來發(fā)現(xiàn)具有前景的AKI早期診斷生物學標志物進行綜述。

1腎損傷因子-1（KIM-1）

KIM-1是一種1型跨膜糖蛋白，由334個氨基酸殘基組成。其表達具有高度組織特異性。在正常成人腎、肝、脾中可有極少量表達，而在缺血或腎毒性損傷后的近端腎小管上皮細胞中高度表達。既往研究已經(jīng)證實，KIM-1在缺血性與腎前性氮質(zhì)血癥鑒別方面具有一定的價值，大鼠腎缺血-再灌注動物模型中發(fā)現(xiàn)：當術后24 h時，尿中KIM-1已超出基線水平數(shù)倍，而此時BUN、SCr等檢測指標尚無明顯改變[7]。大量研究證實，在AKI患者尿液及腎組織中可檢測到KIM-1顯著升高，其中因缺血所導致AKI的KIM-1表達水平最高[8]，故尿KIM-1有助于診斷因缺血所致的AKI。此外有研究表明，AKI1期、2期、3期相比，KIM-1的表達水平具有顯著差異[9]，提示腎損傷的嚴重程度與KIM-1的表達水平呈正相關。Szeto等研究提示腎移植受者術后腎功能下降與與尿KIM-1表達顯著相關，提示尿KIM-1可提供腎移植術后恢復及預后情況[10]。綜上所述，KIM-1在早期診斷急性腎損傷的病因和判斷嚴重程度方面具有潛力[11]。

2中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）

NGAL是一種相對分子質(zhì)量為25000的蛋白質(zhì)，NGAL是目前唯一應用于臨床的AKI結構損傷標記物[12]。其功能包括：抑制細菌生長、參與鐵的運輸和誘導上皮細胞生長。正常情況下在人體中含量極低，血中有微量表達，可能來自中性粒細胞、肝、腎或脾。而在腎臟受到缺血、炎癥、腎毒物等的刺激后，NGAL在血液、尿液及增生/再生階段的腎小管上皮細胞中的濃度明顯上升，且腎損傷程度越重，其濃度越高。相比于Cr，血清和尿液中NGAL的升高可作為診斷早期AKI發(fā)生的預測信號，在順鉑引起的AKI患者尿液中，NGAL與Cr的比值顯著增加，此比值相較于Cr，能更準確的預測由順鉑所引起的腎毒性。此外，有研究表明NGAL的臨床應用不僅局限于AKI的診斷，還可預測臨床結果，如：透析的時間、病死率及預后[13]?？梢?，血、尿NGAL的檢測為早期預測、診斷AKI提供了可能性。但通過NGAL預測AKI仍存在一定局限性，因Cr并非理想的生物學標志物，故以Cr為基礎的AKI定義作為參照將影響AKI的早期診斷，且一些因素如腎前性疾病、全身或泌尿系感染會影響 NGAL 的檢測[14]。其臨床實用性將在今后的臨床試驗中進一步明確。

3白介素18（IL-18）

是一種相對分子質(zhì)量為18000的促炎性細胞因子，屬于IL-1細胞因子超級家族，主要在近端小管產(chǎn)生。也是一類輔助性T細胞的細胞因子，能調(diào)控固有免疫和適應性免疫?？山閷еT多炎癥及缺血性損傷，在缺血性AKI動物模型早期尿檢中呈陽性。有研究表明，確診為AKI患者的（無尿路感染，慢性腎病或是腎前性因素）尿中IL-18顯著升高，且AKI患者尿中IL-18的水平明顯高于腎前性氮質(zhì)血癥、尿路感染、慢性腎功不全及腎綜患者[15]。在診斷AKI中有較高的敏感性和特異性。另有研究顯示，尿中IL-18不僅可以作為危重患者發(fā)生AKI的敏感指標，而且可以有效地預測患者的死亡率[16]。目前，使用IL-18的局限性在于其本身，其病理生理過程仍未能完全了解，IL-18也許并非是一個損傷標志物，而是特定損傷類型的一個調(diào)節(jié)因子。盡管其能在AKI后的近端小管中產(chǎn)生然后被降解后釋放到尿液中，但也能由肺損傷和心肌缺血損傷產(chǎn)生。因此，為明確這些不同之處需要進一步的研究[13]。

4肝臟脂肪酸結合蛋白（L-FABP）

肝臟脂肪酸結合蛋白是表達在腎臟近端小管和肝臟的一種相對分子質(zhì)量為14000的脂肪酸結合蛋白。通過免疫組化已證實尿L-FABP升高與腎小管間質(zhì)損害有關。另有研究表明，ICU重癥患者發(fā)生AKI時，當天尿中L-FABP在術后4 h顯著升高，血清中L-FABP在術后12 h開始上升，而此時SCr并無明顯變化，表明尿L-FABP可作為急性腎小管損傷的一個敏感指標[17]。此外，L-FABP可在腎缺血所致的AKI發(fā)病過程中起到一定保護作用。機制可能是：在腎臟缺血缺氧狀態(tài)下，L-FABP結合腎臟中不飽和脂肪酸以及脂質(zhì)過氧化物，從而減少細胞的氧化應激，最終使得腎臟損傷減輕。綜上所述，L-FABP可能會成為早期診斷AKI的敏感指標之一。

5 MicroRNAs

是一類內(nèi)源性、非編碼的單鏈小RNA（約18-22個核酸分子）。其作為一種調(diào)節(jié)細胞內(nèi)基因表達的分子，可參與調(diào)節(jié)約30%的蛋白質(zhì)編碼基因，并且參與疾病、腫瘤發(fā)展的幾乎全部過程。更多的證據(jù)表明，miRNAs可以作為觀察各種疾病和損傷的變化指標。Wang等[18]通過小鼠腎缺血再灌注誘導急性腎損傷模型，觀察到：小鼠尿液中測出腎臟中富集的microRNA-10a和microRNA-30d，并且含量與腎臟損傷的嚴重程度有關，而血清中的microRNA-10a和microRNA-30d并未觀察到此種變化。同時，由于不同病因?qū)е耺icroRNA變化不同，因此miRNA在未來可能作為一種判定AKI病因的有效標志物。

6 Na+/H+交換體同種型（NHE3）

是腎小管頂膜含量最豐富的鈉離子轉運體，主要分布于近端小管和髓袢升支粗段，參與水及電解質(zhì)的重吸收及酸化功能[19]。正常人尿液中并無NHE3存在，但腎小管損傷后可在尿液中檢測到。有研究證明尿NHE3在腎前性氮質(zhì)血癥患者及ATN患者中均有升高，且濃度并無重疊；而在移植排斥、原發(fā)性腎小球腎炎等患者的尿液中并未測出。由此可見，尿NHE3再區(qū)分腎損傷原因方面有一定優(yōu)勢。同時，尿中NHE3的濃度與AKI嚴重程度呈正相關。目前尿NHE3應用于臨床最大的障礙是其繁復的檢測方法，故要進一步應用于臨床尚需檢測手段的簡化。

7胱抑素C（Cys C）

胱抑素C因與半胱氨酸蛋白酶抑制因子類似而得名，在人體中，胱抑素C作為一種最重要的內(nèi)源性抑制因子而存在，其化學本質(zhì)是一種非糖基化堿性蛋白，相對分子質(zhì)量為13000。由有核細胞釋放入血，而并不結合血漿蛋白，這一生物學性質(zhì)使得胱抑素C能大量被腎小球過濾，隨后，胱抑素C在腎臟近端小管重吸收以及通過受體的內(nèi)吞作用降解。值得注意的是，尿中的清蛋白會競爭性的抑制胱抑素C在近端小管的重吸收，從而導致尿中胱抑素C含量的增加。同樣的原因也使得尿中其他標志物的含量增加，如：中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白、肝臟脂肪酸結合蛋白等。有研究表明，胱抑素C在診斷急性腎小管壞死的敏感性和特異性方面，其價值高于α微球蛋白[20]。Liano等在比較不同生物學標志物在預測需要腎臟替代治療疾病的嚴重程度時發(fā)現(xiàn)：因為血中胱抑素C不會因為個體年齡、性別、胖瘦等的差異而變化，因此，在慢性腎臟病患者腎小管功能的預測方面，胱抑素C相較于血肌酐更優(yōu)[21]。在AKI患者中，血胱抑素C作為獨立預測指標，在術后12 h開始升高，目前胱抑素C的檢測已有了較為成熟的檢測方法，已經(jīng)實現(xiàn)自動化操作以及短時間獲取結果。胱抑素C可作為AKI早期的生物學標志物。但目前并不明確胱抑素C是否適用于所有形式的AKI，因為胱抑素C的高低會受到如炎癥、糖尿病以及類風濕因子等因素的影響。

7結論

上述新型AKI生物學標志物各具優(yōu)缺點，聯(lián)合多種生物標記物或生物標記物聯(lián)合臨床指標一起預測AKI的發(fā)生和預后有更好的實用價值。但雖有聯(lián)合應用不同標志物以求準確監(jiān)測早期腎功損傷的報道，目前卻尚無統(tǒng)一的診斷標準。因此，近年來有關AKI早期診斷的生物學指標物研究備受重視，不少學者認為理想的AKI早期診斷的生物標志物應具有如下特點：①能區(qū)分AKI和其他急性腎臟病（如泌尿道感染、腎小球腎炎等）；②能區(qū)分AKI亞型（腎前性、腎性或腎后性）；③能幫助鑒別AKI病因（缺血、毒素、敗血癥）；④能預測AKI嚴重性；⑤能監(jiān)測AKI疾病過程及干預治療反應。雖然新型AKI生物學標志物在AKI疾病過程中的變化均早于傳統(tǒng)實驗室檢查項目，且在小規(guī)模的臨床試驗中取得了一定進展，但今后仍需在不同病因及不同臨床情況下通過大規(guī)模臨床試驗來進一步驗證其臨床有效性及實用性。

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收稿日期：2018-4-3；修回日期：2018-4-17

編輯/李樺