布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療圍術(shù)期塵肺病的臨床研究

麥子健 袁麗玲 趙健

[摘要] 目的 探討布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療圍術(shù)期塵肺病的臨床效果。 方法 選擇廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州第十二人民醫(yī)院2014年1月～2017年2月收治的139例塵肺病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（69例）和治療組（70例）。兩組患者均于全身靜脈復(fù)合麻醉后給予大容量全肺灌洗（WLL）治療，治療組在術(shù)前3 d到術(shù)后3 d期間在WLL基礎(chǔ)上均給予布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療。比較兩組治療前3 d和治療后7 d的臨床癥狀綜合評(píng)分、肺功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)、痰液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）水平，記錄并比較兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療后臨床癥狀綜合評(píng)分明顯低于治療前，用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）均明顯大于治療前，且治療組治療后臨床癥狀綜合評(píng)分、FVC、FEV1變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后血氧分壓（PaO2）明顯大于治療前，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）明顯小于治療前，且治療組治療后PaO2、PaCO2變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于治療前，且治療組治療后痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療過(guò)程中，治療組低氧血癥、氣道痙攣、氣道壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠提高WLL的療效，緩解臨床癥狀，改善患者肺功能和PaO2，降低痰液中炎癥因子水平，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 布地奈德；復(fù)方異丙托溴銨；大容量全肺灌洗；塵肺?。化熜?/p>

[中圖分類(lèi)號(hào)] R135.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）05（b）-0097-05

Clinical research of aerosol inhalation of Budesnide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with perioperative pneumoconiosis

MAI Zijian1 YUAN Liling2 ZHAO Jian3

1.Department of Thoracic Surgery， Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510620， China； 2.Department of Occupational Disease， Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510620， China； 3.Department of Thoracic Surgery， Affiliated Cancer Hospital of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of aerosol inhalation of Budesonide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with perioperative pneumoconiosis. Methods One hundred and thirty-nine patients with pneumoconiosis admitted to Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University from January 2014 to February 2017 were enrolled in this study， and they were divided into control group （69 cases） and treatment group （70 cases） by random number table method. Both groups were treated by whole-lung lavage （WLL） under general anesthesia. The treatment group was treated with aerosol inhalation of Budesnide combined with Compound Ipratropium Bromide during the period of 3 days before treatment and 3 days after treatment. The comprehensive score of clinical symptoms， lung function index， blood gas index and the sputum tumor necrosis factor -α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1） levels of the two groups during the period of 3 days before treatment and 7 days after treatment were compared between the two groups. The adverse reactions during the treatment of the two groups were recorded. Results The comprehensive score of clinical symptoms of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， the forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in one second （FEV1） of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， and the improvement of comprehensive score of clinical symptoms， FVC， FEV1 in the treatment group was significantly better than those of the control group （P < 0.05）. The partial pressure of blood oxygen （PaO2） of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， the arterial partial pressure of carbon dioxide （PaCO2） of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the changes of PaO2， PaCO2 after treatment in the treatment group were significantly better than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of sputum TNF-α， IL-1 in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the levels of sputum TNF-α， IL-1 after treatment in the treatment group were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions of hyoxemia， airway spasm， airway pressure increasing of the treatment group was significantly lower than that of the control group during the treatment， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Aerosol inhalation of Budesonide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with pneumoconiosis who were given WLL can improve clinical efficacy of WLL， relieve clinical symptoms， improve pulmonary function and SpO2， decrease the levels of sputum inflammatory factors and reduce the occurrence of adverse reactions， and it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Budesonide； Compound Ipratropium Bromide； Whole-lung lavage； Pneumoconiosis； Efficacy

塵肺病是一種臨床常見(jiàn)的職業(yè)病，是由于在職業(yè)工作中長(zhǎng)期大量吸入生產(chǎn)性粉塵且潴留在肺部而引起的全身性疾病，以肺組織彌散性纖維化（瘢痕）、肺功能進(jìn)行性下降為主要病理特征，常常合并有支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎等多種慢性氣道疾病，臨床表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、氣促、胸悶、胸痛等，嚴(yán)重影響著患者的日常生活和正常工作[1]。目前，臨床治療塵肺病主要采用大容量全肺灌洗（whole-lung lavage，WLL）的措施，能夠迅速清除細(xì)支氣管、肺泡及肺間質(zhì)內(nèi)的有害物質(zhì)、異物和致纖維化因子，去除肺部粉塵，緩解肺部炎性反應(yīng)，改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量[2]。然而，在WLL術(shù)中、術(shù)后，患者常常伴發(fā)有一過(guò)性低氧血癥、氣道痙攣、氣道壓增高等不良反應(yīng)，影響第二側(cè)肺灌洗效果及術(shù)后恢復(fù)[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)方異丙托溴銨對(duì)塵肺病有較好的療效，且布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入具有舒張支氣管、抗炎的作用[4]，然而布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入在WLL術(shù)中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療圍術(shù)期塵肺病的臨床效果，研究結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2017年2月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州第十二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的139例塵肺病患者作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象均為男性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；②擬在全身麻醉下接收WLL術(shù)患者；③近1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)激素類(lèi)藥物患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肺、胸部感染患者；②支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核患者；③胸膜下直徑>2 cm的肺大泡患者；④伴有嚴(yán)重免疫功能障礙患者；⑤嚴(yán)重心功能不全患者；⑥激素禁忌證患者。

將139例入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組患者69例，年齡28～60歲，平均（40.32±5.19）歲；體重50～78 kg，平均（60.30±6.14）kg；塵肺分期：觀察期10例，Ⅰ期29例，Ⅱ期25例，Ⅲ期5例。治療組患者70例，年齡28～58歲，平均（39.02±6.61）歲；體重50～76 kg，平均（58.37±7.04）kg；塵肺分期：觀察期10例，Ⅰ期32例，Ⅱ期24例，Ⅲ期4例。兩組患者年齡、體重、塵肺分期等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組患者均于WLL術(shù)前給予雙腔支氣管導(dǎo)管插管全身靜脈復(fù)合麻醉?；颊哂谌胧液笮蓄i內(nèi)靜脈穿刺，麻醉誘導(dǎo)方案：咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20130512，規(guī)格5 mg/mL），0.05 mg/kg，靜脈注射；枸櫞酸芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：20131511，0.1 mg/2 mL），3 μg/kg，靜脈注射；丙泊酚（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20121214，規(guī)格200 mg/支），1 mg/kg，靜脈注射；維庫(kù)溴銨（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20130802，規(guī)格4 mg/支），0.08 mg/kg，靜脈注射。然后面罩吸氧3 min后給予氣管插管，采用水杯氣泡法、氣道壓及纖維支氣管鏡判斷雙肺分割情況，給予一側(cè)肺單肺通氣，另一側(cè)肺反復(fù)灌洗。麻醉維持方案：丙泊酚400 mg、枸櫞酸芬太尼0.2 mg、維庫(kù)溴銨16 mg，將三者加入到生理鹽水溶液中配置成60 mL的復(fù)合溶液，持續(xù)靜脈泵注，流速為1～4 mg/（kg·h）。

WLL術(shù)，具體為：肺灌洗液為37℃的生理鹽水500～1500 mL，單側(cè)肺灌洗不超過(guò)15次，灌洗液總量為10～20 L，灌洗至回收液澄清、無(wú)色為止，術(shù)中給予間歇性膨肺治療。整個(gè)過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血氧飽和度（SpO2），當(dāng)SpO2<85%時(shí)，暫停灌洗并吸引干凈后進(jìn)行雙側(cè)通氣，直至SpO2>90%后再繼續(xù)灌洗。灌洗結(jié)束時(shí)，間斷性負(fù)壓吸引殘留的灌洗液，手動(dòng)通氣對(duì)灌洗側(cè)肺至呼氣末正壓，待患者意識(shí)恢復(fù)，潮氣量達(dá)到500 mL以上后，再去除支氣管導(dǎo)管。單次肺灌洗結(jié)束后靜養(yǎng)3～5 d，再給予患者對(duì)側(cè)肺灌洗。

治療組患者在WLL術(shù)的基礎(chǔ)上加用布地奈德混懸液（AstraZenecaPtyLtd，批號(hào)：20130911，規(guī)格：1 mg/2 mL）聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨（LabortoireUnither，批號(hào)：20121130，規(guī)格：2.5 mL/支）霧化吸入治療，給藥方案：于術(shù)前3 d到術(shù)后3 d期間均給予布地奈德混懸液，霧化吸入，2 mL/次，2次/d；復(fù)方異丙托溴銨，霧化吸入，2.5 mL/次，3次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)價(jià)并比較兩組治療前3 d和治療后7 d的臨床癥狀綜合評(píng)分，包括3個(gè)方面，具體為，①咳痰：無(wú)痰評(píng)為0分，少量痰（>10～50 mL）評(píng)為1分，中量痰（>50～100 mL）評(píng)為2分，大量痰（>100 mL）評(píng)為3分。②咳嗽：無(wú)咳嗽評(píng)為0分，輕度咳嗽評(píng)為1分，中度咳嗽評(píng)為2分，重度咳嗽評(píng)為3分。③活動(dòng)受限：活動(dòng)不受限評(píng)為0分，輕度活動(dòng)受限評(píng)為1分，中度活動(dòng)受限評(píng)為2分，重度活動(dòng)受限評(píng)為3分[6]。

監(jiān)測(cè)并比較兩組治療前3 d和治療后7 d的肺功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)，其中肺功能指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼氣容積（FEV1），血?dú)庵笜?biāo)包括血氧分壓（PaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

在治療前3 d和治療后7 d采集患者痰液，檢測(cè)并比較兩組痰液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）水平。TNF-α、IL-1水平的檢測(cè)均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫（ELISA）法，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海基免生物技術(shù)有限公司。

記錄并比較兩組患者治療過(guò)程中低氧血癥、氣道痙攣、氣道壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件包處理試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀綜合評(píng)分和肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前臨床癥狀綜合評(píng)分、FVC、FEV1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后臨床癥狀綜合評(píng)分明顯低于治療前，F(xiàn)VC、FEV1均明顯大于治療前，且治療組治療后的臨床癥狀綜合評(píng)分、FVC、FEV1變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2. 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

兩組治療前PaO2、PaCO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后PaO2明顯大于治療前，PaCO2明顯小于治療前，且治療組治療后PaO2、PaCO2變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后痰液中TNF-α、IL-1水平比較

兩組治療前痰液中TNF-α、IL-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于治療前，且治療組痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中，治療組低氧血癥、氣道痙攣、氣道壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

研究表明，塵肺病的發(fā)生發(fā)展與長(zhǎng)期滯留在肺泡腔內(nèi)和細(xì)支氣管內(nèi)的呼吸性粉塵濃度有關(guān)，粉塵的堆積量與塵肺病的病情嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性[7]。因此，去除肺內(nèi)的粉塵、阻止粉塵引發(fā)肺組織纖維化是治療塵肺病的主要措施。目前，臨床并無(wú)治療塵肺病的有效藥物，WLL是應(yīng)用最廣泛的治療手段，通過(guò)清除肺部粉塵、致纖維化因子、炎癥因子等來(lái)有效緩解疾病的進(jìn)展，提高患者肺功能，達(dá)到治療的目的[8-9]。WLL是一種單肺通氣的治療方法，易使肺泡通氣血流的比例失調(diào)，導(dǎo)致氣體交換障礙，雖在臨床操作中嚴(yán)格把握灌洗的適應(yīng)證并積極給予應(yīng)對(duì)措施，但仍不可避免地會(huì)引起一過(guò)性低氧血癥、感染、氣道痙攣等并發(fā)癥的發(fā)生[10-11]。復(fù)方異丙托溴銨是一種由異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇組成的復(fù)方制劑，具有強(qiáng)烈的支氣管擴(kuò)張作用[12]。布地奈德是一種常見(jiàn)的糖皮質(zhì)激素，可在短期內(nèi)迅速減輕氣道炎性反應(yīng)，多用于慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管哮喘急性發(fā)作等疾病的治療[13]。塵肺病的主要并發(fā)癥是慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病，另外在手術(shù)中由于操作的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起支氣管痙攣、氣道收縮，引起患者氣道高反應(yīng)性，因此給予相應(yīng)的舒張支氣管治療能夠提高WLL的療效[14-15]。本研究探討布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療圍術(shù)期塵肺病的臨床效果，以期為臨床治療塵肺病提供一定的啟發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后臨床癥狀綜合評(píng)分明顯小于治療前，F(xiàn)VC、FEV1均明顯高于治療前，且治療組治療后的臨床癥狀綜合評(píng)分、FVC、FEV1變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠提高WLL的療效，緩解臨床癥狀，改善患者肺功能。這可能是由于布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入一方面對(duì)慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病等并發(fā)癥有肯定的治療作用，有利于肺功能的恢復(fù)，另一方面能夠迅速擴(kuò)張手術(shù)引起的支氣管痙攣、氣道收縮，迅速緩解臨床癥狀，治療效果較好[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PaO2明顯大于治療前，PaCO2明顯小于治療前，且治療組治療后PaO2、PaCO2變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠明顯改善動(dòng)脈血氧分壓。這可能是由于布地奈德和復(fù)方異丙托溴銨對(duì)擴(kuò)張支氣管痙攣方面具有協(xié)同作用，能夠迅速減輕患者的氣道阻力，使患者血液中氧含量恢復(fù)[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于治療前，且治療組痰液中TNF-α、IL-1水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠明顯降低痰液中炎癥因子水平。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，能夠有效控制氣道的炎性反應(yīng)，而沙丁胺醇是一種選擇性的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)與支氣管平滑肌β2受體的選擇性結(jié)合來(lái)抑制炎癥因子的釋放，兩種藥物連用具有較強(qiáng)的抗炎癥作用，能夠緩解塵肺病患者肺部的炎性反應(yīng)[19-20]。另外本研究結(jié)果顯示，治療過(guò)程中，治療組低氧血癥、氣道痙攣、氣道壓增高等不良反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠減輕術(shù)中不良反應(yīng)的發(fā)生，提高安全性。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入輔助治療給予WLL的塵肺病患者，能夠提高WLL的療效，緩解臨床癥狀，改善患者肺功能和動(dòng)脈血氧分壓，降低痰液中炎癥因子水平，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-01-24 本文編輯：張瑜杰）