葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏與糖化血紅蛋白的關(guān)系*

·論著·

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏與糖化血紅蛋白的關(guān)系*

李晶晶1,2，闞麗娟2，張秀明2△，溫冬梅2，孫各琴2，索明環(huán)2，張德才2

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003；2.中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東中山 528403)

摘要:目的通過對4組不同人群的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)活性和糖化血紅蛋白(HbA1c)測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討G6PD缺乏與HbA1c的關(guān)系。方法選取2012年8月至2014年10月期間來該院進(jìn)行健康體檢者171例作為對照組；同時期該院確診且符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者195例(合并G6PD缺乏者7例)及G6PD缺乏患者73例(合并2型糖尿病者9例)，分別設(shè)為糖尿病組188例，單純G6PD缺乏組64例，糖尿病伴G6PD缺乏組16例。分別測定HbA1c、G6PD活性、空腹血糖(FBG)、間接膽紅素(IBIL)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)水平并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果與對照組相比，單純G6PD缺乏組HbA1c值、RBC、HGB結(jié)果均偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與糖尿病組相比，糖尿病伴G6PD缺乏組HbA1c值、RBC、HGB結(jié)果均偏低，IBIL結(jié)果偏高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組及糖尿病伴G6PD缺乏組G6PD活性與HbA1c水平不具有相關(guān)性，糖尿病組G6PD活性與其HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.161,P=0.033),單純G6PD缺乏組G6PD活性與其HbA1c水平呈正相關(guān)(r=0.324,P=0.005)；單純G6PD缺乏組HbA1c水平與FBG無相關(guān)性，糖尿病伴G6PD缺乏組的HbA1c水平與FBG呈正相關(guān)但其HbA1c水平與真實(shí)HbA1c水平及相應(yīng)的FBG水平不相符。結(jié)論G6PD缺乏導(dǎo)致HbA1c測定結(jié)果假性偏低，造成HbA1c水平與真實(shí)FBG水平不符。單純G6PD缺乏者的HbA1c水平隨G6PD活性增高而增高，糖尿病組HbA1c水平隨G6PD活性降低而增高。

關(guān)鍵詞:葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；缺乏；糖化血紅蛋白

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶，其代謝所產(chǎn)生的能量及NADPH對維持紅細(xì)胞正常生命過程及生理功能具有非常重要的作用[1]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是紅細(xì)胞中血紅蛋白與血糖不可逆結(jié)合且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的異常血紅蛋白產(chǎn)物，與血糖濃度及紅細(xì)胞壽命成正比，反映一段時期內(nèi)的平均血糖濃度[2]。一直以來，HbA1c都是公認(rèn)的評價長期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，2010年美國糖尿病協(xié)會正式將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，因此準(zhǔn)確的HbA1c測定值對臨床診斷糖尿病非常重要。HbA1c測定主要受紅細(xì)胞更新率的影響，而G6PD缺乏所引起的氧化應(yīng)激增加以及急慢性溶血都會造成紅細(xì)胞壽命的縮短，進(jìn)而引起HbA1c值偏低。因此本研究小組通過對4組不同人群的G6PD活性與HbA1c測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，來探索G6PD缺乏與HbA1c的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院2012年8月至2014年10月期間接診的健康體檢者、2型糖尿病患者、單純G6PD缺乏患者及糖尿病伴G6PD缺乏者共439例為研究對象，其中對照組171例，男74例，女97例，平均年齡46.1歲，均為各項(xiàng)常規(guī)體檢指標(biāo)及G6PD值與HbA1c值皆正常的健康體檢者；糖尿病組188例，男89例，女99例，平均年齡56.1歲，均為符合世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]且無其他明顯心肝腎肺等重大疾病的2型糖尿病患者；單純G6PD缺乏組64例，男20例，女24例，平均年齡31.4歲，其G6PD活性值均小于1 300 U/L且伴有明確的家族[5]；糖尿病伴G6PD缺乏組16例，男10例，女6例，平均年齡45.3歲，均符合WHO關(guān)于糖尿病及G6PD缺乏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)且排除其他重大疾病[4-6]。

1.2儀器與試劑美國伯樂VariantⅡTurbo糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和配套消耗品；德國羅氏Modular PPI全自動生化分析儀，北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)的G6PD試劑及配套校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、消耗品；西門子ADVIA2400全自動生化分析儀，配套FBG試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和消耗品，北京利德曼生產(chǎn)的TBIL、DBIL試劑及配套校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和配套消耗品；Sysmex XE2100血細(xì)胞分析儀及其配套試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品和配套消耗品。

1.3標(biāo)本采集研究對象均早晨空腹10 h以上，采用BD公司生產(chǎn)的EDTA-K2真空采血管(批號為131114,抗凝劑濃度為2 mg/mL)釆血2 mL用于全血樣本檢測，如HbA1c和血細(xì)胞分析；NaF/EDTA-K2真空采血管(批號為141105,抗凝劑濃度為NaF 2 mg/mL，EDTA-K21.5 mg/mL)釆血3 mL用于血漿樣本檢測，如FBG；紅色促凝劑真空采血管(批號140601)釆血3 mL用于血清樣本檢測，如IBIL。所有標(biāo)本均排除凝血、溶血等不合格標(biāo)本。

1.4方法在Sysmex XE2100血細(xì)胞分析儀上測定紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)和血紅蛋白(HGB)水平。采用陽離子交換HPLC法，在Bio-Rad公司生產(chǎn)的糖化血紅蛋白分析系統(tǒng)上測定HbA1c，本實(shí)驗(yàn)室已通過了美國血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)證。其檢測原理[7]是根據(jù)糖化與非糖化血紅蛋白所帶電荷不同，對陽離子交換樹脂的吸附能力不同，選擇洗脫液的離子強(qiáng)度與pH值，不同組分的血紅蛋白依次被洗脫，得到血紅蛋白各組分的層析圖譜。采用分光光度法測定G6PD活性，根據(jù)G6PD試劑說明書將標(biāo)本進(jìn)行檢測前處理，在羅氏Modular PPI全自動生化分析儀上測定其G6PD活性。其檢測原理是G6PD在NADP存在的條件下催化6磷酸葡萄糖生成6磷酸葡萄糖醛酸和NADPH，在340 nm處測定NADPH的生成速率[8]，即可測定G6PD的活性。G6PD活性值小于1 300 U/L且伴有明確的家族史者為G6PD缺乏患者[6]。采用己糖激酶法在西門子ADVIA2400全自動生化分析儀上測定測定空腹血糖(FBG)水平。采用釩酸鹽氧化法在西門子ADVIA2400全自動生化分析儀上測定測定總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)值，自動計(jì)算得出間接膽紅素(IBIL)值。

2結(jié)果

2.1對照組與單純G6PD缺乏組HbA1c水平比較單純G6PD缺乏組的HbA1c、RBC、HGB結(jié)果均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組HbA1c、FBG水平比較糖尿病伴G6PD缺乏組的HbA1c、RBC、HGB結(jié)果均顯著低于糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；糖尿病伴G6PD缺乏組IBIL水平明顯高于糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

組別nHbA1c(%)RBC(×1012/L)HGB(g/L)IBIL(μmol/L)對照組1715.3±0.3634.57±0.583133.37±22.2167.6±3.63單純G6PD缺乏組644.3±0.5944.35±0.714123.12±19.7238.1±6.39t14.2572.1373.0860.552P<0.01<0.05<0.01>0.05

表2 兩組HbA1c、RBC、HGB及IBIL水平比較±s)

2.3各組人群G6PD活性與HbA1c水平的關(guān)系對照組G6PD活性與HbA1c水平的線性方程式為Y=106.84X+174 2(r=0.092,P=0.237),兩者不具有相關(guān)性；糖尿病伴G6PD缺乏組的G6PD活性與HbA1c水平的線性方程式為Y=-21.294X+508.7(r=-0.208,P=0.423)，兩者不具有相關(guān)性；糖尿病組G6PD活性與HbA1c水平的線性方程式為Y=-45.331X+2 816.4(r=-0.161,P=0.033)，兩者具有呈負(fù)相關(guān)；單純G6PD缺乏組的G6PD活性與HbA1c水平的線性方程式為Y=220.32X-551.46(r=0.324,P=0.005)，兩者呈正相關(guān)。

2.4兩組HbA1c水平與FBG關(guān)系單純G6PD缺乏組的HbA1c水平與FBG無相關(guān)性，其線性方程式為Y=0.299 7X+2.906 4(r=0.235,P=0.14)；糖尿病伴G6PD缺乏組的HbA1c水平與FBG呈正相關(guān)性，其線性方程式為Y=0.582X+1.731 8(r=0.575,P=0.016)，但其HbA1c水平與真實(shí)HbA1c水平及FBG水平不相符，本組所測得HbA1c水平低于真實(shí)HbA1c水平。見圖1(見《國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站主頁“論文附件”)。

3討論

磷酸戊糖途徑是紅細(xì)胞獲得能量的主要途徑之一[9-10]，G6PD是催化磷酸戊糖途徑第一步的關(guān)鍵酶[11]，其對維持紅細(xì)胞膜的完整性具有重要作用[12]。G6PD缺乏癥是人類最常見的酶缺陷病之一，屬于X伴性不完全顯性遺傳[13]。G6PD缺乏者臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)患者平時不發(fā)病，癥狀與一般溶血性貧血大致相同。HbA1c對糖尿病的診斷及血糖控制的監(jiān)測起著非常重要的作用，早在1968年Rahbar[14]就證實(shí)HbA1c是糖尿病患者紅細(xì)胞中一種異常的血紅蛋白，是紅細(xì)胞中血紅蛋白與血糖發(fā)生不可逆的糖基化反應(yīng)產(chǎn)物，HbA1c與紅細(xì)胞壽命相當(dāng)。2009年美國糖尿病協(xié)會(ADA)國際專家委員推薦將HbA1c用于診斷糖尿病[15]。由于HbA1c的測定結(jié)果受多種因素的影響，如紅細(xì)胞的更新率等等，加上各個實(shí)驗(yàn)室HbA1c的檢測方法有所不同，使各實(shí)驗(yàn)室間的檢測結(jié)果不具有可比性，這也是我國目前仍未將HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要原因。因此，對HbA1c測定的影響因素進(jìn)行研究以確保實(shí)驗(yàn)室HbA1c檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性十分重要。有報(bào)道稱[16]，G6PD缺乏可引起HbA1c值與空腹血糖不相符，本研究小組就G6PD缺乏與HbA1c的關(guān)系展開研究。

單純G6PD缺乏組與對照組相比，其HbA1c值明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；糖尿病伴G6PD缺乏組與糖尿病組相比，也出現(xiàn)上述相似結(jié)果，前者HbA1c值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此可見，無論是否患有2型糖尿病，受試者的HbA1c檢測結(jié)果都會受到G6PD活性缺乏的影響，造成HbA1c假性偏低，與Akter等[17]的研究結(jié)果一致，這可能跟G6PD缺乏易引起氧化應(yīng)激增加而導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，與對照組相比，單純G6PD缺乏組RBC、HGB結(jié)果均偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與糖尿病組相比，糖尿病伴G6PD缺乏組RBC、HGB結(jié)果均偏低，IBIL結(jié)果偏高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1、2所示。G6PD缺乏的情況下，其RBC、HGB水平明顯低于G6PD非缺乏人群，而IBIL則明顯高于G6PD非缺乏人群，推測在G6PD缺乏的情況下，很可能存在溶血現(xiàn)象，而導(dǎo)致血紅蛋白與血糖接觸時間縮短而影響HbA1c水平。

本研究結(jié)果顯示，對照組及糖尿病伴G6PD缺乏組G6PD活性與HbA1c水平不具有相關(guān)性，糖尿病組及糖尿病伴G6PD缺乏組的G6PD活性與HbA1c水平具有相關(guān)性。糖尿病組HbA1c水平隨G6PD活性降低而增高，這可能是由于G6PD活性降低易引起氧化應(yīng)激的發(fā)生，而氧化應(yīng)激則可引起及加重糖尿病嚴(yán)重程度，進(jìn)而導(dǎo)致HbA1c水平隨血糖增高而增高；糖尿病伴G6PD缺乏組HbA1c水平隨G6PD活性的增高而增高，這可能與紅細(xì)胞平均壽命有關(guān)，G6PD缺乏易造成溶血性貧血，非急性發(fā)作一般不易發(fā)現(xiàn)，當(dāng)G6PD活性不斷增高時，其溶血反應(yīng)逐漸減少，進(jìn)而導(dǎo)致非糖尿病患者的HbA1c水平逐漸增高至恢復(fù)正常，糖尿病患者的HbA1c水平逐漸增高至真實(shí)HbA1c水平。目前G6PD缺乏與糖尿病的關(guān)系備受關(guān)注[18]，但國內(nèi)外關(guān)于G6PD活性與HbA1c水平的關(guān)系報(bào)道甚少。Solomon等[19]報(bào)道，糖尿病患者紅細(xì)胞2,3-二磷酸甘油酸和ATP水平與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，而對于沒有細(xì)胞核和細(xì)胞器的紅細(xì)胞來說，糖酵解和磷酸戊糖途徑是其獲得能量的主要來源，因此可以間接的認(rèn)為G6PD活性與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。有文獻(xiàn)[20]報(bào)道，HbA1c水平與紅細(xì)胞壽命呈正相關(guān)，Albright等[21]的研究顯示，二氨二苯類藥物可人為的降低HbA1c水平，G6PD缺乏者的HbA1c水平明顯降低，HbA1c水平的降低與二氨二苯類藥物使用量及G6PD缺乏的程度成正比，與本研究結(jié)果一致。

Danzig等[16]發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并G6PD缺乏的患者，HbA1c水平與空腹血糖不一致，與本研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，單純G6PD缺乏組的HbA1c水平與FBG水平也不相符，充分說明了G6PD缺乏的患者無論是否合并有糖尿病，其HbA1c水平都不能反映其真實(shí)HbA1c值及一段時間內(nèi)的血糖水平。本研究結(jié)果提示，單純G6PD缺乏的患者HbA1c水平與FBG無相關(guān)性，而合并有糖尿病的G6PD缺乏患者其HbA1c水平與FBG呈正相關(guān)，這可能與G6PD缺乏病伴X不完全顯性遺傳的特點(diǎn)有關(guān)，或者跟G6PD缺乏者存在發(fā)病與不發(fā)病(即溶血與不溶血)兩種情況有關(guān)，又或者與研究對象的入組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。因此G6PD缺乏與HbA1c之間、不同G6PD活性狀態(tài)下HbA1c水平與FBG之間還存在著各種復(fù)雜的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

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The relationship of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and Hemoglobin A1c*

LiJingjing1,2，KanLijuan2，ZhangXiuming2△，WenDongmei2,SunGeqin2，SuoMinghuan2，ZhangDecai2

(1.InspectionInstitute，XinXiangMedicalUniversity，Xinxiang，Henan453003,China；2.Medical

LaboratoriesCenter，ZhongshanHospitalofYat-senUniversity，Zhongshan,Guangdong528403，China)

Abstract:ObjectiveTo discuss the relationship between G6PD deficient and HbA1c，we statistical and analysis the G6PD activity and HbA1c measured results between four groups.MethodsChosen 171 cases of healthy controls in our hospital from August 2012 to October 2012 as normal control group.195 cases patients who diagnosised as type 2 diabetes(7 cases combined with G6PD deficient) and 73 patients with G6PD deficient(9 cases combined with type 2 diabetes) were divided into three groups:188 cases of diabetes group，64 cases G6PD deficient group，16 cases of diabetes combined with G6PD deficient group.Determination and statistical analysis their HbA1c，G6PD activity，fasting blood glucose(FBG)，indirect bilirubin(IBIL)，red blood cell count(RBC)，hemoglobin(HGB) content.ResultsCompared with normal control group，the results of HbA1c values，RBC，HGB were low in G6PD deficient group，the differences were significant(P<0.05);Compared with diabetes group,the results of HbA1c values，RBC，HGB are low in diabetes combined with G6PD deficient group，however the IBIL result was high,the differences were significant(P<0.05).Normal control group′s and diabetes combined with G6PD deficient group′s G6PD activity and HbA1c level was not relevant.G6PD activity and HbA1c level in diabetes group has a significant negative correlation(r=-0.161,P=0.033)，G6PD activity and HbA1c level in G6PD deficiency group had a significant positive correlation(r=0.324,P=0.005);G6PD deficient group′s HbA1c level and FBG had no relevance；HbA1c levels and FBG had a significant positive correlation in the diabetes group who with G6PD deficiency，however，the HbA1c levels didn′t matched the real HbA1c levels and the corresponding FBG levels.ConclusionG6PD deficiency caused HbA1c determination result false low，which leads HbA1c level don′t matched the real HbA1c level and the corresponding FBG level.G6PD deficient group′s HbA1c level increased with G6PD activity′s increase.Diabetes combined with G6PD deficient group′s HbA1c level has no relevance with G6PD activity.Diabetes group′s HbA1c level increased with G6PD activity′s decrease.

Key words:glucose-6-phosphate dehydrogenase;deficiency;hemoglobin A1c

作者簡介：賈琴妹，女，檢驗(yàn)技師，主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:237027356@qq.com。 范從進(jìn)，男，副主任技師，主要從事抗腫瘤藥物機(jī)理研究。 李晶晶，女，在讀研究生，主要從事臨床生物化學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：zxm0760@163.com。

(收稿日期：2015-05-22)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.15.022

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2015)15-2177-04

*基金項(xiàng)目：中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目(20132A091)。