阿瑞匹坦在預防肺癌含鉑化療方案所致化療相關(guān)性惡心嘔吐的療效研究

王 濤 黃迪澤 徐 丹 陳建鵬

上海市中大腫瘤醫(yī)院腫瘤科，上海 200080

目前臨床治療腫瘤疾病，化療方式仍然具有重要作用。使用化療藥物治療，雖然可得到一定療效，但大約有75% 的化療藥物會引發(fā)患者惡心、嘔吐等癥狀[1-2]，甚至讓腫瘤患者終止治療?；熕l(fā)的不良反應中較為常見的一種則為惡心嘔吐?；熛嚓P(guān)性惡心嘔吐（CINV）往往會導致患者中斷治療，進而耽誤治療時機[3-4]。以往多給予糖皮質(zhì)激素和受體拮抗劑治療，雖有起色，但仍有部分患者癥狀無法得到控制，尤其是接受順鉑類化療藥物治療的患者。本研究納入80 例患者分組討論阿瑞匹坦藥物治療CINV 的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

隨機抽取我院2015 年9 月～ 2017 年10 月期間收治的80 例肺癌含鉑化療而引發(fā)的CINV 患者，根據(jù)其治療方案分對照組（40 例，地塞米松+ 托烷司瓊治療）和研究組（40 例，阿瑞匹坦+ 地塞米松+托烷司瓊治療）。研究組男21 例，女19 例，年齡23～ 67 歲，平均（48.5±1.1）歲，18 例飲酒，化療方案：18 例含順鉑三藥，22 例含順鉑雙藥；對照組男22例，女 18 例，年齡 24 ～ 68 歲，平均（48.6±1.2）歲，17 例飲酒，化療方案：17 例含順鉑三藥，23 例含順鉑雙藥。兩組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

入選標準：（1）患者年齡均＞ 18 歲；（2）此次化療治療前均未接受化療；（3）ECOG 體力評分為0 ～ 3 級；（4）預計含鉑化療時間＞ 2 周；（5）患者均知曉此次診治方案，并自愿簽字確認；（6）研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理會批準后實施。

排除標準：（1）已發(fā)生其他并發(fā)癥者，如白細胞降低、血小板降低等；（2）合并其他引發(fā)惡心嘔吐的疾病，如低鈣血癥、腸梗阻、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移等；（3）現(xiàn)接苯二氮類等藥物治療者；（4）中途因故退出治療者；（5）精神、智力障礙者；（6）不具有自主閱讀和理解能力者。

1.2 方法

研究組接受阿瑞匹坦+ 地塞米松+5-HT3受體拮抗劑治療，化療前1h 患者需口服阿瑞匹 坦（Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd，H20150377）125mg，化療第 2、第 3 天口服阿瑞匹坦80mg，第1 ～ 6 天，靜脈推注托烷司瓊（康普藥業(yè)股份有限公司，H20080779）5mg，開始化療前0.5h、化療第2 ～ 6天時各用藥1 次。開始化療前0.5h 口服地塞米松藥物（四川泰華堂制藥有限公司，H51020647）12mg，第 2 ～ 4 天各口服 8mg。對照組接受地塞米松+5-HT3 受體拮抗劑治療，給藥方案和研究組地塞米松、5-HT3 受體拮抗劑一致。

1.3 指標判定

治療后按照NCI-CTC v3.0 標準判定CINV 治療療效[5]，顯效：化療后，患者無嘔吐、惡心等癥狀，并且不需接受相應解救治療；有效：化療后，患者偶爾存在嘔吐、惡心癥狀，發(fā)作次數(shù)低于3 次/d，且無需給予相應解救措施進行干預；無效；未達到以上標準，嘔吐、惡心癥狀頻繁，需給予相應干預措施。

治療中需記錄其不良反應發(fā)生狀況，如失眠、疲乏無力、腹瀉、肝酶異常、便秘等，并比較。

用嘔吐生活功能指數(shù)量表（FLIE 量表）測定其治療前后生活質(zhì)量，包含與朋友或家人共處意愿、享受飲料、享受美食、簡單的家庭維修或做飯、休閑或娛樂活動等方面，共18 個問題，用數(shù)字刻度1 分（無能力完成）～ 7 分（可很好的完成）表示其結(jié)果，分值為18 ～ 126 分，評分越高則證實其生活質(zhì)量越良好。

記錄其首次嘔吐時間（開始治療時至首次發(fā)生嘔吐的時間），并比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

研究所得計量和計數(shù)資料均用統(tǒng)計學軟件（SPSS13.0 版本）分析，計量資料表示為（x±s），計數(shù)資料表示為[n（%）]，若P＜ 0.05 則判定結(jié)果存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較

研究組治療總療效90% 高于對照組72.50%，且P＜ 0.05。表明研究組所采用的阿瑞匹坦藥物可明顯改善肺癌患者化療期間發(fā)生的惡心嘔吐癥狀。見表1。

表1 兩組患者治療療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生狀況比較

研究組不良反應總發(fā)生率15% 雖略高于對照組12.50%，但P＞ 0.05。表明治療肺癌化療而引發(fā)的惡心嘔吐癥狀，給予阿瑞匹坦藥物，在確保療效的基礎(chǔ)上，不會引發(fā)其他不良反應，用藥安全可靠。見表2。

2.3 兩組患者治療前后FLIE評分比較

比較兩組患者FLIE 評分，治療前P＞ 0.05，治療后，研究組評分均高于對照組，且P＜ 0.05。見表3。

2.4 兩組患者首次發(fā)生嘔吐的時間比較

研究組首次嘔吐時間高于對照組，且P＜ 0.05，表明阿瑞匹坦藥物在預防化療相關(guān)性惡心嘔吐方面有應用價值。見表4。

表2 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生狀況比較[n（%）]

表3 兩組患者治療前后FLIE評分比較（± s）

表3 兩組患者治療前后FLIE評分比較（± s）

組別 n 治療前與朋友或家人共處意愿 享受飲料 享受美食 簡單的家庭維修或做飯 休閑或娛樂活動研究組 40 56.84±1.23 57.41±2.01 49.56±1.32 48.75±1.24 50.45±2.36對照組 40 56.92±1.12 57.42±2.02 49.55±1.31 48.74±1.23 50.44±2.35 t 0.3042 0.0340 0.0340 0.0362 0.0189 P 0.7618 0.9730 0.9730 0.9712 0.9849組別 n 治療后與朋友或家人共處意愿 享受飲料 享受美食 簡單的家庭維修或做飯 休閑或娛樂活動研究組 40 109.12±1.11 100.11±1.26 110.21±1.24 108.74±2.13 107.56±2.11對照組 40 80.11±1.12 80.46±1.16 100.14±2.31 94.11±0.56 91.45±0.47 t 116.3545 72.5641 24.2920 42.0127 47.1333 P 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000

表4 兩組患者首次發(fā)生嘔吐的時間比較（± s，h）

表4 兩組患者首次發(fā)生嘔吐的時間比較（± s，h）

組別 n 首次嘔吐時間研究組 40 32.4±5.8對照組 40 17.6±1.3 t 15.7478 P 0.0000

3 討論

現(xiàn)全球范圍中較為常見的一種致死性腫瘤為肺癌，針對轉(zhuǎn)移性肺癌及局部晚期肺癌者，治療金標準為含鉑化療方案。按照新型治療指南，順鉑用量為≥ 50mg/m2，聯(lián)合化療屬于高致吐性化療方案，大約有90% 的患者會發(fā)生程度不同的CINV癥狀[6-7]。以往在治療CINV 癥狀上，多給予5-HT3受體拮抗劑+ 地塞米松進行治療，此為治療CINV癥狀的標準方式之一，大約80% 的CINV 患者可得到診治[8-9]，但仍然有一半的患者會出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐癥狀，控制效果不滿意。所以，含鉑類化療方式引發(fā)CINV 癥狀對肺癌患者化療過程中治療效果和生活質(zhì)量均造成嚴重影響。所以，醫(yī)學界腫瘤學者和醫(yī)師正致力于尋找更為有效的止吐干預方案。近年來，將阿瑞匹坦藥物應用到CINV 疾病治療中，和5-HT3 受體拮抗劑等藥物聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同功效[10-11]。

本研究中納入80 例CINV 患者分別接受治療，從治療療效、FLIE 評分等方面均證實了阿瑞匹坦藥物的治療優(yōu)勢，療效突出，且P＜ 0.05。而從不良反應總發(fā)生率上來看，接受阿瑞匹坦藥物治療的患者不良反應總發(fā)生率15% 雖高于對照組12.50%，但P＞ 0.05。由此證實，阿瑞匹坦藥物在治療肺癌化療而引發(fā)的惡性嘔吐癥狀上，不僅可確保其治療療效，且給藥安全性也有一定保障。含鉑類化療所引發(fā)的嘔吐為雙向方式，即為遲發(fā)性嘔吐和急性嘔吐兩種。一般來說，急性嘔吐出現(xiàn)在給藥后幾分鐘至幾小時內(nèi)[12-13]，且可在6h 內(nèi)達到頂峰階段，此類嘔吐、惡心癥狀最為嚴重。而遲發(fā)性嘔吐多出現(xiàn)在化療后24h 內(nèi)，持續(xù)時間長，嚴重影響患者生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況。而急性嘔吐癥狀，現(xiàn)認為和5-HT3釋放存在較大關(guān)系，再次和釋放P 物質(zhì)存在關(guān)系。遲發(fā)性CINV 則和釋放P 物質(zhì)存在關(guān)系，再次和釋放5-HT3 存在關(guān)系。研究中表明，接受阿瑞匹坦藥物治療的研究，其首次惡心嘔吐時間比未接受阿瑞匹坦藥物治療的對照組，其時間有所延后，其作用不僅僅表現(xiàn)在延遲惡心嘔吐癥狀上，且可因此提升患者治療依從性。嘔吐機制的難抑制性和復雜性可加化療止吐難度，往往會發(fā)生預期性嘔吐、延遲性嘔吐、急性嘔吐等。而5-HT3 仍然為臨床治療化療因其的嘔吐和惡心的主要藥物之一，阿瑞匹坦則針對人體NK-1 和P 物質(zhì)受體的高親和力和高選擇性的阻斷藥物。

5-HT3 類拮抗劑可阻斷受體與5-HT 結(jié)合，進而減少或抑制因5-HT 等而引發(fā)嘔吐等。P 物質(zhì)為神經(jīng)肽，主要分布在細神經(jīng)纖維中[14-15]。刺激到神經(jīng)后，P 物質(zhì)則可在外周端末梢和中樞端部位釋放，和NK-1 受體結(jié)合并發(fā)揮其生理功效。P 物質(zhì)主要和CINV 而引發(fā)的嘔吐存在關(guān)系，尤其是遲發(fā)性嘔吐。阿瑞匹坦為NK-1 高選擇性受體拮抗劑，對P物質(zhì)有阻斷作用，進而和NK-1 結(jié)合，從中樞作用，對高致吐細胞毒性類藥物所造成的嘔吐、惡心發(fā)揮抑制功效。此外，此藥物為CYP3A4 底物，劑量依賴性低，或為中度。也為CYP2C9 誘導藥物。

在醫(yī)學經(jīng)濟地位日益重要的今天，阿瑞匹坦藥物仍然不屬于醫(yī)保報銷范圍，價格較貴，部分患者負擔不了。而研究表明含鉑類化療方式所引發(fā)的CINV 癥狀接受常規(guī)的地塞米松聯(lián)合5-HT3 拮抗類藥物治療，仍然有72.50% 的患者可得到診治，因此治療過程中可遵循患者意愿給藥。綜上，建議臨床治療肺癌含鉑化療而造成的惡心嘔吐癥狀可在地塞米松聯(lián)合托烷司瓊治療基礎(chǔ)上，給予阿瑞匹坦藥物，止吐效果更好，且可確保給藥安全性，進而提升患者生活質(zhì)量。