小劑量阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的臨床研究

陳耀成 廖亞勇 林婉明 管 靜

南方醫(yī)科大學(xué)附屬江門市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529200

甲磺酸阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實(shí)有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的ATP 結(jié)合點(diǎn)，阻斷下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管的生成[1]。目前已經(jīng)在多種晚期惡性實(shí)體瘤中作為三線或四線的用藥，但是常規(guī)劑量阿帕替尼的不良反應(yīng)較大[2-3]，患者耐受性差，單藥抗血管生成治療對腫瘤的有效率較低，參照抗血管生成藥物貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合的治療模式成功地在腸癌、肺癌、卵巢癌開展，我們研究常規(guī)劑量阿帕替尼對比小劑量阿帕替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療在經(jīng)過三線或以上化療而仍進(jìn)展的晚期腫瘤中的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選用我院2015年7月～2017年7月收治的經(jīng)過三線或三線以上的治療進(jìn)展的晚期惡性實(shí)體瘤47例，包括胃癌8例、肺癌7例、肝癌5例、鼻咽癌7例、卵巢癌5例、乳腺癌8例、腸癌7例。入組條件：（1）ECOG 評分≤ 2，無其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；（2）預(yù)計生存期大于6個月；（3）經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷；（4）肝腎功能、心功能正常，既往化療未出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制；（5）經(jīng)過三線或以上的化療方案治療后進(jìn)展；（6）可測量的腫瘤病灶至少有一個；（7）無腫瘤相關(guān)的出血病史及出血傾向；（8）無未愈合傷口。兩組患者在性別、體力狀況評分及癌種構(gòu)成中的比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05） 。見表1。

表1 患者一般資料

1.2 治療方法

入組患者隨機(jī)分成兩組，對照組25 例，實(shí)驗組22 例，對照組使用阿帕替尼治療，方案：甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20140103）0.75g 1 次/d，持續(xù)服用至腫瘤進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)；實(shí)驗組使用小劑量甲磺酸阿帕替尼0.25g，1 次/d 聯(lián)合低強(qiáng)度化療，化療方案：胃癌、腸癌、肝癌選用卡培他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20143044）750mg/m2，2 次 /d；卵巢癌、肺癌選用紫杉醇（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20063787）100mg/m2q3w 或多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20080366）50mg/m2q3w；乳腺癌使用卡培他濱750mg/m22 次/ 日或多西他賽50mg/m2q3w 或紫杉醇100mg/m2q3w；鼻咽癌選用順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20040813）20mg/m2d1 ～ 3±氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，H21020593）400mg/m2civd1 ～ 5；選擇化療方案時避免半年內(nèi)使用過的藥物，藥物劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量減少25%。

不良反應(yīng)處理：1 ～ 2 級不良反應(yīng)，如口腔炎及手足綜合癥外用藥物治療；骨髓抑制使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子或重組白介素11 治療；高血壓使用降壓藥物治療。出現(xiàn)3 ～ 4 級不良反應(yīng)停藥觀察，至不良反應(yīng)改善至1 到2 級時重新用藥，出現(xiàn)2 次的3 ～ 4 級不良反時減少阿帕替尼的劑量。

療效評價：客觀療效按照RECIST1.1 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[4]，分為完全緩解（CR） 、部分緩解（PR） 、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），采用美國國立癌癥研究所毒性判定指標(biāo)（NCI-CTCAE）4.03 評價毒性反應(yīng)，分為 0 ～ 4 級，其中 DCR=CR+PR+SD，ORR=CR+PR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS24.0 版軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，率的比較采用Fisher精確概率法，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組均有可評價的近期療效，對照組平均用藥時間為4.8 個月（2.3 ～ 7.5 個月），實(shí)驗組平均服藥時間為5.5 月（2.6 ～ 8 個月），實(shí)驗組平均化療周期為3（2 ～ 5），共完成65 個化療周期。對照組無CR及 PR，SD9 例 PD16 例，ORR 和 DCR 分別為 0（0/25）和 36.0%（9/25），實(shí)驗組中無 CR，PR 4 例（1 例鼻咽癌達(dá) dPR，2 例胃癌、1 例卵巢癌），SD6 例、PD12 例，ORR 和 DCR 分別為 18.2%（4/22）和 45.5%（10/22）。兩組的ORR 比較實(shí)驗組有更好的療效，χ2=4.97，P＜ 0.05， 有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，兩組的DCR 比較，χ2=0.43，P＞ 0.05， 無統(tǒng)計學(xué)差異。見表 2。

2.2 毒性反應(yīng)

兩組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在乏力、納差、口腔炎、聲嘶、手足綜合征、骨髓抑制、蛋白尿及高血壓，兩組間所有不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

3 討論

阿帕替尼單藥用于經(jīng)過二線或以上方案治療失敗的晚期胃癌患者已經(jīng)經(jīng)過Ⅲ期臨床研究的認(rèn)證[5]，也是目前阿帕替尼用于晚期腫瘤的最大型Ⅲ期臨床研究，此研究中ORR2.84%，DCR42.05%，與安慰組對比，其 OS 延長 2.6 月，PSF 延長 0.8 月，研究者認(rèn)為OS 的延長來自于高的DCR。我們的研究中，對照組與實(shí)驗組的0RR 分別為0% 與18.2%，DCR為36.0% 與45.5%，相對于上述的Ⅲ期臨床研究[5]，我們的臨床研究中實(shí)驗組及對照組DCR 基本相似，但是實(shí)驗組的胃癌、鼻咽癌及卵巢癌均有獲得PR的病例，PR 病例有4 例，實(shí)驗組較對照組及上述Ⅲ期[5]臨床研究的ORR 均有明顯提高（18.2% vs 0 vs2.84%），同時我們的研究中實(shí)驗組有2 例胃癌患者獲得PR，而上述臨床研究[5]中164 例胃癌患者僅ORR 患者僅有3 例，提示小劑量阿帕替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療對于部分晚期惡性腫瘤療效較單純使用高劑量的阿帕替尼有明顯提高，而且我們的研究中除了胃癌，鼻咽癌及卵巢癌均有患者獲得腫瘤PR，提示阿帕替尼有在其他腫瘤中的有效性，在臨床上有廣泛的使用前景。

表2 兩組患者的有效率的分析

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況（%）

很多臨床研究均探討抗血管生成藥物作為二線或三線治療惡性晚期腫瘤，聯(lián)合化療的療效均較單藥治療的療效明顯提高。一項Ⅲ期臨床研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合化療在一線治療晚期胃癌中有OS 及PFS 的獲益，盡管統(tǒng)計學(xué)沒有顯著性差異[6]。作為特異性阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）及下游血管生成相關(guān)通路的人源化單克隆抗體-雷莫蘆單抗，一項Ⅲ期臨床研究雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇作為二線治療晚期胃及胃食道結(jié)合部腫瘤，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組較安慰劑聯(lián)合紫杉醇組明顯提高中位生存期（9.6vs7.4 月；HR，0.807；95%CI，0.678 ～ 0.962；P=0.017）[7]。以上兩項研究顯示抗血管生成治療聯(lián)合化療在晚期胃癌中均有生存的獲益。GOG0218研究顯示在晚期卵巢癌中使用抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療組有明顯的PFS 延長（14.1vs10.3m，P＜ 0.01）[8]。CAIRO3 研究顯示抗血管生成藥物貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌的維持治療中較單純化療有PFS 的獲益（11.7 vs 8.5，P＜ 0.001）[9]，以上資料顯示，抗血管生成藥物聯(lián)合化療可以逆轉(zhuǎn)化療的耐藥，對比于單純化療，能提高多種晚期腫瘤的有效控制率及生存期。

作為小分子抗血管生成藥物阿帕替尼，其單藥治療除胃癌以外的經(jīng)過二線及以上治療的晚期腫瘤也獲得良好的效果，一項研究[10]阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，獲得8% 的客觀有效率和68% 的疾病控制率。劉玉剛[11]研究阿帕替尼對比化療在晚期卵巢癌中的療效，有效率分別為62.2%、43.2%，P＜ 0.05， 阿帕替尼較化療效果好。張桂芳等[12]研究阿帕替尼治療晚期乳腺癌，獲得33.3%的客觀緩解率和66.7% 的疾病控制率。另一項研究阿帕替尼在晚期三陰乳腺癌的療效，其客觀有效率為10.7%[13]。一項阿帕替尼對于肝癌的研究顯示，實(shí)驗組臨床緩解率為60.0%，高于安慰劑組的33.3%，P＜ 0.05， 實(shí)驗組的生存期（7.2±1.6）個月長于安慰劑組的（4.4±1.3）個月，P＜ 0.05[14]，以上研究均顯示阿帕替尼在多種晚期腫瘤治療中的有效性及安全性，但上述的研究中并未有對阿帕替尼聯(lián)合化療的療效研究，在我們的研究中，小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼作為挽救性治療，聯(lián)合化療使用在三線或三線以上的化療失敗的患者，取得比阿帕替尼單藥治療更高的客觀有效率及腫瘤控制率。王學(xué)敏等[15]研究阿帕替尼在一線治療后進(jìn)展的非鱗非小細(xì)胞治療提示二線或三線化療聯(lián)合阿帕替尼，與阿帕替尼或單純化療相比，中位PFS分別是6、3.7及3個月，中位總生存期分別為9、6.5和6 個月，阿帕替尼聯(lián)合化療組對比阿帕替尼單藥組及單純化療組均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05），同樣提示阿帕替尼聯(lián)合化療較單純化療及阿帕替尼治療均有較好的療效。盡管我們的研究病例少，但是鼻咽癌、胃癌及卵巢癌均有部分緩解病例，提示阿帕替尼聯(lián)合化療可以在多種腫瘤中取得良好的效果?？梢钥闯觯⑴撂婺崧?lián)合化療在各種實(shí)體腫瘤有廣闊的應(yīng)用前景。

不良反應(yīng)中，最常見的不良反應(yīng)為聲嘶、口腔炎及乏力，其次為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、骨髓抑制。兩組間3 ～ 4 級的所有的不良反應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)差異，且與阿帕替尼的劑量強(qiáng)度似乎不相關(guān)。實(shí)驗組1 例卵巢癌患者在用藥期間出現(xiàn)急性化膿性闌尾炎行手術(shù)治療，術(shù)后出現(xiàn)傷口愈合延期。對照組1 例鼻咽癌患者出現(xiàn)鼻腔出血，而治療前患者也有出血的病史，兩組均無治療相關(guān)的死亡病例，對照組有超過半數(shù)患者因3～ 4 度不良反應(yīng)曾經(jīng)停用阿帕替尼，中斷時間2 ～ 7d 不等，10 例患者減量至0.5g 1 次/d，5 例患者減量至0.25g 1 次/d，實(shí)驗組低劑量阿帕替尼的耐受性更好，所有的患者均能維持用藥至腫瘤的進(jìn)展，而對照組因不良反應(yīng)而減藥的比例高達(dá)60%。鑒于對照組有大出血患者，有出血傾向及出血史的患者應(yīng)該避免使用阿帕替尼。對傷口的延遲愈合作用非常明顯，術(shù)前術(shù)后兩周應(yīng)停止使用阿帕替尼。

最后，我們的研究證實(shí)小劑量阿帕替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療使用于經(jīng)過三線或以上方案化療進(jìn)展的晚期腫瘤中，可以提高客觀有效率，副作用較單純靶向治療無增加，而且小劑量阿帕替尼的耐受性更好，我們推薦小劑量阿帕替尼聯(lián)合低強(qiáng)度化療用于使用過三線或以上方案治療仍進(jìn)展的晚期惡性腫瘤。