早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者甲襞微循環(huán)積分與病情活動(dòng)度及骨質(zhì)疏松的相關(guān)性分析

張磊高照猛徐建于春艷張旗

勝利油田中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 東營(yíng) 257034

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性炎癥性疾病，可導(dǎo)致軟骨及骨質(zhì)的侵蝕破壞。骨關(guān)節(jié)受損主要表現(xiàn)為骨侵蝕以及關(guān)節(jié)周圍和全身的骨質(zhì)疏松，隨著病程的發(fā)展導(dǎo)致椎體或非椎體骨折的危險(xiǎn)增加。RA病理研究中發(fā)現(xiàn)滑膜增生肥厚及滑膜炎為局部骨侵蝕的主要特征[1]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜炎癥形成以前，許多炎癥細(xì)胞和介質(zhì)刺激血管平滑肌增生并遷移至內(nèi)膜下，在局部形成損害并增加白細(xì)胞、血小板對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)凝血，誘導(dǎo)產(chǎn)生活性物質(zhì)，擴(kuò)血管活性物質(zhì)釋放減少造成血清成分滲入內(nèi)皮下，使基底膜、血管壁增厚，造成局部及全身微循環(huán)障礙，并又進(jìn)一步加重炎癥程度[2]。而甲襞微循環(huán)檢測(cè)作為評(píng)估微循環(huán)狀態(tài)的一種無創(chuàng)性檢查很早便用于包括RA在內(nèi)的多種風(fēng)濕性疾病的鑒別診斷[3]，可評(píng)價(jià)RA微循環(huán)狀態(tài)。目前國(guó)內(nèi)尚無對(duì)于早期RA微循環(huán)障礙與骨代謝之間的相關(guān)性研究，鑒于此，我們進(jìn)行該項(xiàng)研究，旨在為RA骨代謝研究探尋新的途徑。

1 材料和方法

1.1 臨床資料及隨訪方法

選擇自2016年5月30日起就診于我院風(fēng)濕免疫科的早期RA患者60例，所有病例均符合 2010年ACR/EULAR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，病情確定24月以內(nèi)定為早期RA[4]。詳細(xì)詢問并記錄患者姓名、年齡、病程、晨僵時(shí)間、生活質(zhì)量(HAQ)評(píng)分、患者疾病總體疼痛VAS評(píng)分、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)(TJC)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)等臨床資料以及紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)胍氨酸肽(CCP)抗體滴度等實(shí)驗(yàn)室資料。根據(jù)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS)28分為：病情穩(wěn)定及低活動(dòng)度組為<3.2分，中度活動(dòng)度為3.2～5.1分，高度活動(dòng)為>5.1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史；②嚴(yán)重腎功能損害、甲狀腺及甲狀旁腺疾病等; ③其他彌漫性CTD、肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、冠心病、高血壓、糖尿病、血栓性疾病、腫瘤性疾病、急慢性感染性疾病、上肢或手嚴(yán)重外傷或燒傷；④雙手長(zhǎng)期震動(dòng)工具勞動(dòng)及長(zhǎng)期于高溫或低溫環(huán)境者及長(zhǎng)期吸煙及飲酒的患者；⑤感染、腫瘤等引起的關(guān)節(jié)疼痛；⑥3月內(nèi)曾接受維生素D類似物如阿法骨化醇、骨化三醇、維生素D鈣等治療。

收集同期于本院體檢中心體檢的60名性別、年齡匹配的健康人為對(duì)照組，年齡24～71歲，平均(47.6±16.7)歲。其中女性47名，男性13名。

本研究經(jīng)勝利油田中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得受試對(duì)象的知情同意。

1.2 資料收集及隨訪

1.3 甲襞微循環(huán)檢測(cè)

江蘇同人醫(yī)療電子科技有限公司TR8000D型微循環(huán)檢測(cè)儀，編號(hào)TR1580D10001，可視微循環(huán)檢測(cè)鏡單元為SONY公司TR15SXJG001。所有受檢患者于檢查6 h前禁止服用含咖啡因飲料及吸煙，檢查前于室溫20～25 ℃檢查室內(nèi)休息15～20 min。檢查取患者左手環(huán)指，并放置于心臟水平位置，滴松節(jié)油0.2 mL到待檢指甲襞處，需要時(shí)用玻璃棒涂抹均勻。用可視甲襞微循環(huán)檢測(cè)鏡直接觀察甲襞微循環(huán)，避免按壓甲床，2名獨(dú)立調(diào)查員共同協(xié)作截取圖像并測(cè)量有關(guān)數(shù)據(jù)，最后由內(nèi)置程序計(jì)算積分，同時(shí)參照田牛[7]加權(quán)積分方法，將患者分為輕度(加權(quán)積分<4分)、中度(4～8分)、重度(>8分)三組。

1.4 血清VEGF、25(OH)D檢測(cè)

抽取研究對(duì)象空腹靜脈血3 mL左右，留取血清并于-80 ℃凍存。采用ELISA法測(cè)定血清VEGF。采用羅氏公司E-601型號(hào)的化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒為25(OH)D檢測(cè)試劑盒(產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)：YZB/GER4825.2011)，所有檢測(cè)步驟按照說明書進(jìn)行操作。其中25(OH)D<20 ng/mL為維生素D缺乏，20 ng/mL～30 ng/mL為維生素D不足，30 ng/mL≤25(OH)D<100 ng/mL為維生素D理想水平。

1.5 骨密度檢測(cè)

應(yīng)用雙能X線吸收儀(DXA，美國(guó)Hologic QDR 2000型)測(cè)定正位脊柱腰椎(L1～4)前后位及左側(cè)股骨近端各部位包括股骨頸、Ward三角區(qū)、大粗隆的骨密度。根據(jù)2007年國(guó)際測(cè)量學(xué)會(huì)(ISCD)要求[8]：以L1～4或股骨頸及全髖部位骨密度最低值診斷骨質(zhì)疏松。臨床對(duì)于絕經(jīng)后婦女或者老年男性(年齡>60歲)要求使用T值，未絕經(jīng)婦女及年輕男性要求使用Z值。以T值(或Z值)≥-1為骨量正常，以-2.5

1.6 隨訪情況

所有患者基線收集相關(guān)資料結(jié)束后給予來氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司)10～20 mg/d及塞來昔布(輝瑞制藥有限公司)200～400 mg/d治療。對(duì)于維生素D缺乏的患者給予阿法骨化醇(上海信誼延安藥業(yè)有限公司)0.5μg/d，2周后再次測(cè)量記錄DAS28積分、血清25(OH)D水平及甲襞微循環(huán)積分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 甲襞微循環(huán)調(diào)查者間一致性描述

本研究采用甲襞微循環(huán)計(jì)算機(jī)加權(quán)積分，操作過程需人工測(cè)量相關(guān)數(shù)據(jù)，因此對(duì)2名調(diào)查員間進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。對(duì)于60名患者，2名調(diào)查員用同一甲襞微循環(huán)檢測(cè)儀分別獨(dú)立測(cè)量并記錄有關(guān)參數(shù)，并進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，結(jié)果見表1, 提示調(diào)查員間一致性較高。

圖1 甲襞微循環(huán)積分與血清25(OH)D水平相關(guān)分析(r=-0.593, P<0.001)Fig.1 Regression analysis between nailfold capillaroscopy scores and 25(OH)D3 level(r=-0.593, P<0.001)

Table1Kappa test between investigators engaged in nailfold capillaroscopy

ItemKappa95%CIStrength毛細(xì)血管密度0.8250.70～0.9588.3%毛細(xì)血管寬度及長(zhǎng)度0.7500.61～0.8783.3%動(dòng)靜脈分支直徑0.8370.60～0.8990.0%毛細(xì)血管內(nèi)徑0.8000.67～0.9386.6%毛細(xì)血管袢直徑0.8490.73～0.9691.0%乳頭下靜脈叢可視度0.7750.64～0.9185.1%

2.2 研究人群按甲襞微循環(huán)積分分組的一般資料

60名RA患者納入觀察隊(duì)列，患者病程(10.0±4.2)月，女性48例，男性12 例；年齡21～72 歲，平均(46.5±11.5)歲。按甲襞微循環(huán)積分分組后，三組在年齡、性別、病程、RF、CCP、ANA、VEGF、關(guān)節(jié)超聲積分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，重度組ESR、CRP、DAS28積分、微循環(huán)積分、骨量下降及骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于輕度組，見表2。

表2 不同甲襞微循環(huán)積分分組患者的一般資料比較Table 2 Comparison of general data among patients in mild, moderate, and severe group

2.3 早期RA組和健康對(duì)照組甲襞微循環(huán)積分比較

表3早期RA患者組與健康對(duì)照組的甲襞微循環(huán)積分比較

Table3Comparison of nailfold capillaroscopy scores between early RA group and control group

組別微循環(huán)積分微循環(huán)異常分級(jí)輕度(n)中度(n)重度(n)RA組6.13±1.92123414對(duì)照組4.70±1.5443143t/χ2值3.17432.92P值0.018<0.001

RA患者甲襞微循環(huán)積分水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(6.13±1.92)與(4.70±1.54)，t=3.174，P=0.018]。60例RA患者重度甲襞微循環(huán)異常有14例(23.3%)，中度異常34例(56.7%)，輕度異常12例(20.0%)；60名健康對(duì)照者重度甲襞微循環(huán)3例(5.0%)，中度異常14例(23.3%)，輕度異常43例(71.7%)，RA組和對(duì)照組甲襞微循環(huán)積分分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.92,P<0.001), 見表3。

2.4 甲襞微循環(huán)積分與臨床及病情活動(dòng)度的關(guān)系

甲襞微循環(huán)積分分別與RA患者DAS28積分、ESR、CRP、抗CCP抗體滴度相關(guān)(r=0.515、 0.579、0.422、0.473,P均<0.05) 同時(shí)，甲襞微循環(huán)積分在不同疾病活動(dòng)度的RA患者中表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=60.63，P<0.05)，病情為高度活動(dòng)組(21例)的RA患者甲襞微循環(huán)積分(6.94±1.43)高于中度活動(dòng)組(21例, 5.48±0.83)和輕度活動(dòng)組(18例，3.16±0.79)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以DAS28為因變量，甲襞微循環(huán)積分、抗CCP抗體、CRP等為自變量，多元線性回歸分析進(jìn)一步提示甲襞微循環(huán)積分增高是疾病活動(dòng)的危險(xiǎn)因素(b=0.54，P<0.05)，見表4。

表4早期RA患者病情活動(dòng)度相關(guān)因素的多元線性回歸

Table4Multiple linear regression analysis of the associated factors of disease activity in patients with early RA

變量β95%CISEtP抗CCP抗體0.0060.001,0.0110.0032.4510.017血沉0.0250.009,0.0410.0083.1830.002微循環(huán)積分0.3760.084,0.6690.1462.5740.013

2.5 甲襞微循環(huán)積分與血清25(OH)D、VEGF的關(guān)系

甲襞微循環(huán)重度異常組25(OH)D水平(13.0±4.1)ng/mL，中度、輕度組分別為(18.0±5.1)、(24.0±3.8)，三組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示甲襞微循環(huán)積分與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.593,P<0.001), 見圖1。甲襞微循環(huán)重度異常組VEGF水平(130±27)pg/mL，中度、輕度組分別為(110±35)pg/mL、(106±38)pg/mL，雖然VEGF水平隨甲襞微循環(huán)積分增加有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061)。VEGF水平同樣隨25(OH)D減低表現(xiàn)出增高的趨勢(shì)，但差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.702)。

基線時(shí)60例患者中維生素D缺乏34例(56.7%), 該34例患者DAS28評(píng)分為(5.14±1.63)，25(OH)D水平(14.0±3.4)ng/mL，甲襞微循環(huán)積分(6.68±2.06)；其中甲襞微循環(huán)積分輕度者1例(占2.9%)，積分為2.50；中度者20例(占58.8%)，平均(5.49±1.28)；重度者13例(占38.3)，平均(8.84±0.45)。34例患者均接受阿法骨化醇0.5μg/d口服，2周后隨訪復(fù)查DAS28為(5.09±1.79)，較前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.339,P=0.190)，25(OH)D水平(18.0±4.2)ng/mL較前相比增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-11.913,P<0.001)。而甲襞微循環(huán)積分平均(4.62±1.69)較前相比下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.742,P<0.001)；具體分布如下：輕度5例(占14.7%)，平均(3.38±0.56)，中度22例(64.7%)，平均(5.82±1.38)；重度7例(20.6%)，平均(8.59±0.44)，較前相比差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.605,P=0.009)。

2.6 甲襞微循環(huán)積分與骨密度的關(guān)系

60例RA患者做了骨密度檢測(cè)，其中骨量正常組16例(26.7%)，平均年齡(32.19±5.55)歲；骨量減少組20例(33.3%)，平均年齡(45.75±5.50)歲；骨量疏松組24例(40.0%)，平均年齡(59.08±5.06)歲，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=123.43，P<0.05)。骨質(zhì)疏松組、骨量減少組和骨量正常組甲襞微循環(huán)積分依次為(8.59±0.57)，(5.79±0.93)，(3.06±0.90)，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=236.23，P均<0.05)。以骨密度分組(骨質(zhì)疏松組=1，非骨質(zhì)疏松組=0)為因變量，60例RA患者的年齡，病程，甲襞微循環(huán)積分、DAS28、25(OH)D水平等為協(xié)變量，二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)25(OH)D是RA患者骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素(OR=0.650，P=0.022)，甲襞微循環(huán)、年齡和DAS28是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(OR分別為1.632、1.257和，1.506，P均<0.05)，見表5。

表5早期RA患者骨質(zhì)疏松影響因素的回歸分析

Table5Multivariate Logistic repression analysis of the associated factors of osteoporosis in early RA patients

變量βSEOR95%CIPAge0.2290.1051.2571.023, 1.5440.015Duration0.3190.1581.4090.918, 2.4160.085ESR0.0120.0371.0160.895, 1.1230.786ACPA0.0110.0161.0110.980, 1.0440.480DAS28 Scores0.3240.2191.5060.958, 2.1470.04725(OH)D-0.8700.3560.6500.439, 0.9610.022VEGF0.0080.0301.0080.956, 1.0680.786Nailfold capillarosocy Scores0.1740.0661.6321.044, 2.5690.003

Note：β: Multiple regression unstandardized coefficient; SE: standard error

3 討論

早期RA的病理改變以關(guān)節(jié)滑膜炎為主，滑膜增厚向軟骨邊緣部分?jǐn)U展形成血管翳，進(jìn)而侵蝕骨關(guān)節(jié)軟骨，使之變薄和破壞，并進(jìn)一步侵蝕軟骨下骨質(zhì)，同時(shí)累及關(guān)節(jié)周圍支持組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。這一過程中主要表現(xiàn)為骨吸收增加和骨形成受損，這種不平衡的骨改建可發(fā)生在軟骨下和關(guān)節(jié)周圍骨關(guān)節(jié)，導(dǎo)致侵蝕和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生在軸向及四肢骨骼，導(dǎo)致全身性骨質(zhì)疏松。我們研究發(fā)現(xiàn)早期RA病情活動(dòng)是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.506,P=0.047), 與國(guó)內(nèi)胡晶等[9]發(fā)現(xiàn)一致。在RA發(fā)生發(fā)展的過程中，由炎癥因子、自身抗體等介導(dǎo)的血管及血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥發(fā)揮重要作用，可以導(dǎo)致血管系統(tǒng)在內(nèi)的多組織器官受累[10]。Foster等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在未確診RA的極早期炎性關(guān)節(jié)病患者中存在明顯的微血管功能障礙及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的證據(jù)，但未發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)與ESR、CRP等炎癥標(biāo)志物密切相關(guān)，提示多種機(jī)制參與下，關(guān)節(jié)炎癥早期便可出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及功能損傷，進(jìn)而出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙。國(guó)外研究[12]提示RA相關(guān)血管內(nèi)皮功能障礙與一氧化氮(NO)生成減少、內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)及活性減低等相關(guān)；國(guó)內(nèi)石朝云等[13]等研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清和關(guān)節(jié)液中的內(nèi)皮素-1(endothelin-1)水平均高于健康人，或參與了血管收縮及血管功能障礙的發(fā)生[14]；Herbrig等[15]研究發(fā)現(xiàn)低度病情活動(dòng)的RA患者中同樣存在血管內(nèi)皮功能障礙。Bergholm等[16]最早于2002年報(bào)道了早期RA患者肱動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性減低，提示存在血管內(nèi)皮功能障礙，而后續(xù)的多項(xiàng)研究[17-21]也證實(shí)無論在極早期關(guān)節(jié)炎或確診的RA患者中，還是在低病情活動(dòng)或高度活動(dòng)的RA患者中均存在血管內(nèi)皮功能障礙，包括微循環(huán)系統(tǒng)在內(nèi)。

RA患者出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙、毛細(xì)血管通透性改變以及血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)連接異常，進(jìn)而出現(xiàn)真皮乳頭處毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)和形狀的異常，這種形態(tài)特征和微循環(huán)功能狀態(tài)可以通過甲襞微循環(huán)鏡檢測(cè)到[3]。甲襞微循環(huán)鏡作為一種無創(chuàng)性影像學(xué)技術(shù)，用于檢測(cè)甲襞區(qū)域微循環(huán)狀態(tài)，并已被證明在RA的鑒別診斷中有幫助[22]。本研究發(fā)現(xiàn)23.3%(14例)的早期RA患者存在重度甲襞微循環(huán)異常，56.7%(34例)的患者存在中度異常，平均甲襞微循環(huán)積分(6.13±1.92)，顯著高于健康對(duì)照組(4.70±1.54)(t=3.174，P<0.05)。高度活動(dòng)組(21例)(6.94±1.43)的RA患者甲襞微循環(huán)積分高于中度活動(dòng)組(21例, 5.48±0.83)和輕度活動(dòng)組(18例，3.16±0.79)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Lambova等[23]研究發(fā)現(xiàn)RA患者的甲襞微循環(huán)檢查中有69%乳頭下靜脈叢突出和58%的毛細(xì)血管細(xì)長(zhǎng)改變，而30.6%合并雷諾現(xiàn)象的RA患者中，毛細(xì)血管袢動(dòng)靜脈分支的直徑較未合并雷諾現(xiàn)象及對(duì)照組有顯著擴(kuò)張。本研究中發(fā)現(xiàn)早期RA患者甲襞微循環(huán)障礙表現(xiàn)為毛細(xì)血管分布紊亂，毛細(xì)血管迂曲，部分可見血管翳，毛細(xì)血管畸形以及微血管內(nèi)血流緩慢等，將來可進(jìn)一步可完善相關(guān)研究。

我們研究中發(fā)現(xiàn)部分RA患者甲襞微循環(huán)中毛細(xì)血管增生、迂曲，部分可見血管翳，提示存在新生血管形成。Koch[24]研究證實(shí)在高度活躍的RA中，新生血管的形成占有重要的地位，特別是在的疾病的早期階段，新形成的血管可以維持慢性炎癥狀態(tài)，輸送炎癥細(xì)胞至滑膜炎癥部位，并給血管翳供應(yīng)養(yǎng)分和氧氣。RA血管生成介質(zhì)[25]受到VEGF等嚴(yán)格調(diào)控，VEGF能增加毛細(xì)血管直徑，促進(jìn)毛細(xì)血管增生[26]，同時(shí)能增加血管通透性，引起毛細(xì)血管開放，導(dǎo)致細(xì)胞間連接和細(xì)胞間隙結(jié)構(gòu)破壞[27]，以上提示VEGF與RA微循環(huán)障礙密切相關(guān)，同時(shí)也部分解釋了甲襞微循環(huán)中毛細(xì)血管增生的現(xiàn)象。我們發(fā)現(xiàn)甲襞微循環(huán)重度異常組VEGF水平(130±27)pg/mL高于中度組(110±35)pg/mL、輕度組(106±38)pg/mL，雖然VEGF水平隨甲襞微循環(huán)積分增加有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061)。Lee等[28]發(fā)現(xiàn)在RA患者血清和滑膜中VEGF水平無相關(guān)性， RA血管形成是由于局部性還是全身性因素驅(qū)動(dòng)并不確定，VEGF參與骨代謝的復(fù)雜機(jī)制或許解釋了這一點(diǎn)。

維生素D缺乏普遍存在于RA患者中[29]。維生素D通過與細(xì)胞內(nèi)特異性的維生素D受體(VDR)結(jié)合，不僅可以調(diào)節(jié)骨鈣磷代謝改善骨質(zhì)疏松[30]，同時(shí)作為一種類激素物質(zhì)可以通過樹突狀細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞抑制炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-17等的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌，參與RA患者免疫調(diào)節(jié)。Corrado[31]發(fā)現(xiàn)在堿性環(huán)境中，骨關(guān)節(jié)炎的成骨細(xì)胞較正常及骨質(zhì)疏松者表達(dá)更高水平的VEGF，而在維生素D3存在情況下，卻沒有這種差異，維生素D3顯著增強(qiáng)正常和病理性成骨細(xì)胞VEGF的表達(dá)。維生素D缺乏與血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張以及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)，維生素D缺乏的RA患者血清25(OH)D水平與微血管功能正相關(guān)，因此維持正常的血清維生素D水平對(duì)于RA患者血管功能具有重要作用[32]。Corretti等[33]研究發(fā)現(xiàn)RA中低水平的血清25(OH)D與血流介導(dǎo)擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)減低相關(guān)，而FMD可用于評(píng)價(jià)慢性炎癥疾病的血管內(nèi)皮功能[34]。Ranganathan等[32]研究證實(shí)維生素D對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用可能是影響Th17功能，阻止IL-17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善微循環(huán)障礙，但是這種對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)性生物學(xué)效應(yīng)，似乎僅在20ng/mL以下發(fā)揮作用，高于此閾值水平時(shí)不能改善內(nèi)皮功能。我們研究發(fā)現(xiàn)甲襞微循環(huán)積分越高的RA患者的血清25(OH)D水平越低，Pearson相關(guān)分析顯示二者呈負(fù)相關(guān)(r=-0.593,P<0.05)。對(duì)于維生素D缺乏的34例患者給予補(bǔ)充阿法骨化醇(0.5μg/d)治療后，甲襞微循環(huán)積分(4.62±1.69)較治療前(6.68±2.06)下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.742,P<0.001)，提示維生素D潛在的微血管保護(hù)作用，但仍需將來大樣本前瞻性研究證實(shí)。

RA患者的微循環(huán)障礙使骨組織、胃腸道、腎臟、 性腺等與骨代謝密切相關(guān)臟器缺血缺氧，使鈣的吸收與運(yùn)輸不良，雌激素、睪酮、1,25-(OH)2D3產(chǎn)生和釋放減少，影響鈣鹽吸收，促進(jìn)和加重骨質(zhì)疏松的發(fā)生；骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝與內(nèi)分泌代謝紊亂同時(shí)又影響了紅細(xì)胞的流變性，使紅細(xì)胞的聚集性、剛性增加，變形性減小，血液粘度增加，更容易導(dǎo)致血栓形成與微循環(huán)障礙。骨髓微環(huán)境主要由骨髓基質(zhì)、微血管、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、造血細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子等組成，是骨吸收和骨重建的重要場(chǎng)所[35]，骨髓微環(huán)境中脂肪細(xì)胞、微循環(huán)灌注變化與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。眭承志等[36]研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素N-端中分子片段(N-MID)、I型膠原氨基端前肽(PINP)均與甲襞微循環(huán)評(píng)分存在顯著正相關(guān)(P均<0.01),證實(shí)圍絕經(jīng)期女性骨代謝異常與“血瘀”關(guān)系密切。本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者按骨密度分組后，骨質(zhì)疏松組、骨量減少組和骨量正常組甲襞微循環(huán)積分依次為(8.59±0.57)，(5.79±0.93)，(3.06±0.90)，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=236.23，P均<0.05)，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)甲襞微循環(huán)是RA患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(OR=1.632，P=0.033)。

本研究同樣存在一定局限性，如受檢查者的經(jīng)驗(yàn)、條件、方法的差異會(huì)對(duì)微循環(huán)的量化產(chǎn)生影響；隨患者年齡的增長(zhǎng)、器官組織的老化，毛細(xì)血管前因素如動(dòng)脈硬化、心功能等及血流的管內(nèi)因素如血液黏度、血脂；血管周圍結(jié)締組織的變化等均會(huì)對(duì)微循環(huán)產(chǎn)生較大影響；另外甲襞微循環(huán)鏡檢查只能看到毛細(xì)血管，部分能看到毛細(xì)血管叢，不能觀察到細(xì)動(dòng)脈、細(xì)靜脈，對(duì)局部整體循環(huán)判斷有局限性；非甾體抗炎藥等藥物也可能會(huì)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，在某種程度上影響微循環(huán)功能[37]。

最后，早期RA患者存在甲襞微循環(huán)障礙，微循環(huán)功能障礙參與了RA骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。對(duì)于那些存在維生素D缺乏的RA患者，適當(dāng)給予活性維生素D治療或許有助于微循環(huán)功能的改善。