150 mg左布比卡因含或不含腎上腺素用于坐骨—股神經(jīng)阻滯的藥動學(xué)和藥效學(xué)

陳鶯 張健 林添華 余麗珍

[摘要] 目的 觀察下肢手術(shù)患者坐骨-股神經(jīng)阻滯時腎上腺素對150 mg左布比卡因藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的影響。方法 擇期行踝關(guān)節(jié)手術(shù)患者40例，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機(jī)分為兩組：單用左布比卡因組（L組）、左布比卡因復(fù)合1：200 000腎上腺素組（LE組），每組20例。超聲引導(dǎo)下，L組采用0.5%左布比卡因各15 mL（共30 mL，150 mg）分別行坐骨神經(jīng)阻滯和股神經(jīng)阻滯；LE組采用0.5%左布比卡復(fù)合1：200 000腎上腺素因各15 mL（共30 mL，150 mg）分別依次行坐骨神經(jīng)阻滯和股神經(jīng)阻滯。在股神經(jīng)阻滯給藥結(jié)束即刻、給藥結(jié)束后5、15、30、45、60、120、180、360、720 min各采集靜脈血5 mL。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析檢測各點血漿左布比卡因濃度，用藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica 4.4.1計算藥代動力學(xué)參數(shù)，評估神經(jīng)阻滯起效和維持時間。 結(jié)果 在15、30 min，LE組血漿左布比卡因濃度低于L組（P<0.05）。LE組左布比卡因血藥濃度峰值（Cmax）低于L組（P<0.01）；兩組其他藥動學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組神經(jīng)阻滯起效時間和維持時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論150 mg左布比卡因坐骨-股神經(jīng)阻滯時，腎上腺素可以降低血漿左布比卡因Cmax，但對神經(jīng)阻滯的起效和維持時間沒有影響。

[關(guān)鍵詞] 腎上腺素；左布比卡因；坐骨神經(jīng)；股神經(jīng)；藥物代謝動力學(xué)；藥效學(xué)

[中圖分類號] R614.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）13-0033-04

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine with or without epinephrine for the treatment of sciatic-femoral nerve block

CHEN Ying ZHANG Jian LIN Tianhua YU Lizhen

Department of Anesthesia and Surgery， Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Longyan 364000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of epinephrine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine in patients with lower extremity surgery under ischial-femoral nerve block. Methods Forty patients with ASA Ⅰ-Ⅱ undergoing elective ankle arthroplasty were randomLy divided into two groups including levobupivacaine group （L group）， levobupivacaine combined with 1：200000 epinephrine group （LE group ）， with 20 cases in each group. Under the guidance of ultrasound， the L group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 15 mL 0.5% levobupivacaine（total 30 mL， 150 mg）. The LE group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 0.5% levobupivacaine combined with 1： 200000 epinephrine of 15mL （total 30 mL， 150 mg）. 5 mL venous blood was collected immediately after the end of administration in the femoral nerve block and at 5， 15， 30， 45， 60， 120， 180， 360， 720 min after the end of administration. The concentration of levobupivacaine in plasma at each time point was detected by gas chromatography-mass spectrometry（GC-MS）. Pharmacokinetic parameters were calculated using Kinetica 4.4.1 drug and statistical software. The onset and duration of nerve block was evaluated. Results At 15 and 30 minutes， the levobupivacaine concentration in LE group was lower than that in L group（P<0.05）. The peak plasma concentration of levobupivacaine in LE group was lower than that in L group（P<0.01）. There was no significant difference in the other pharmacokinetic parameters between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the onset time and the maintenance time of nerve block between the two groups（P>0.05）. Conclusion Epinephrine can reduce Cmax of plasma levobupivacaine in 150 mg levobupivacaine-induced ischial-femoral nerve block， but has no effect on the onset and maintenance of nerve block.

[Key words] Adrenaline； Left bupivacaine； Sciatic nerve； Femoral nerve； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics

近些年隨著超聲在麻醉科的普及，下肢神經(jīng)阻滯由于對血流動力學(xué)影響小而得到越來越廣泛的應(yīng)用[1-6]。對于下肢手術(shù)，經(jīng)常需要聯(lián)合阻滯多根神經(jīng)，所需的局麻藥量往往較大[7]。左布比卡因是長效酰胺類局麻藥，是布比卡因的左旋體，相比布比卡因中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性更低，在臨床上應(yīng)用廣泛[8，9]。局麻藥中加入腎上腺素傳統(tǒng)上認(rèn)為可以降低局麻藥血漿濃度或作為判斷是否血管內(nèi)注射的標(biāo)識[10，11]。但是對于腎上腺素加入左布比卡因是否可以起到藥動學(xué)和藥效學(xué)的優(yōu)勢仍有爭議。Kopacz[12]報道在硬膜外麻醉時，腎上腺素可以使血漿左布比卡因濃度下降，提高其臨床應(yīng)用的安全性。而王承海等[13]報道腎上腺素對左布比卡因臂叢阻滯時藥動學(xué)沒有影響，考慮是機(jī)體各部位血管平滑肌上的腎上腺素受體的數(shù)量和種類不同有關(guān)[14]。下肢神經(jīng)阻滯中常使用較大劑量的局麻藥，而大劑量局麻藥有潛在的局麻藥毒性的風(fēng)險。目前腎上腺素對左布比卡因下肢神經(jīng)阻滯的藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響，尚未見報道。左布比卡因推薦的最大劑量是150 mg。本研究擬觀察5 μg/mL腎上腺素對150 mg左布比卡因在坐骨-股神經(jīng)阻滯中的藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選擇40例行單側(cè)踝關(guān)節(jié)手術(shù)的病例，年齡18～59歲，ASAⅠ～Ⅱ級，無顯著心肝腎功能異常，無糖尿病，無患側(cè)神經(jīng)支配區(qū)皮膚感覺異常。按照數(shù)字隨機(jī)表隨機(jī)分為兩組，單用左布比卡因組（L組）、左布比卡因復(fù)合1∶200000腎上腺素組（LE組），每組20例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得患者本人書面同意。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，無術(shù)前用藥。入室常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、經(jīng)皮血氧飽和度和心電圖。開放雙上肢靜脈，右側(cè)靜脈用于輸液，左側(cè)靜脈肝素封管準(zhǔn)備采血用。靜脈輸注復(fù)方氯化鈉10 mL/（kg·h），補(bǔ)充生理需要量。采用超聲（M7，邁瑞公司，中國）引導(dǎo)下依次行腘窩坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)阻滯[3，4]。腘窩坐骨神經(jīng)定位：患者側(cè)臥位，略屈膝屈髖，患肢在上。超聲探頭置于腘窩處，橫向做短軸切面掃描，在腘窩內(nèi)辨別腘動靜脈及神經(jīng)。找到脛神經(jīng)后，并延其近端找到其與腓總神經(jīng)分叉處固定探頭，采用平面內(nèi)方式進(jìn)針。L組注射0.5%左布比卡因（批號：20123147，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）15 mL，LE組注射左布比卡因（含1：200 000腎上腺素）15 mL。股神經(jīng)定位：患者仰臥位暴露腹股溝，超聲探頭置于腹股溝韌帶，找到股動脈、股靜脈，在股動脈的外側(cè)，有一鏡像的三角結(jié)構(gòu)，即股神經(jīng)，采用平面內(nèi)方式進(jìn)針。L組注射0.5%左布比卡因15 mL，LE組注射左布比卡因（含1：200 000腎上腺素）15 mL。兩組患者均注射0.5%左布比卡因30 mL，共150 mg。每推注局麻藥5 mL，回抽排除血管內(nèi)注射。

1.3 血漿樣品的采集

每組各隨機(jī)抽取10例患者，在股神經(jīng)阻滯給藥結(jié)束即刻、給藥后5、15、30、45、60、90、120、180、360、720 min各采集靜脈血5 mL于含肝素的真空采血管（BD公司，美國）中，上下充分振搖后，離心（3000 rpm，10 min），取得血漿置于-20℃冷凍保存等待測定。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)（Bruker公司，德國）檢測各點血漿左布比卡因濃度。內(nèi)標(biāo)為羅哌卡因，最低檢測限度是5 ng/mL，日內(nèi)及日間變異系數(shù)<10%，回收率>90%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察可能發(fā)生的不良反應(yīng)，包括誤入血管，局麻藥神經(jīng)系統(tǒng)或心臟毒性等。記錄兩組麻醉操作時間、坐骨神經(jīng)及股神經(jīng)感覺阻滯起效和維持時間。坐骨神經(jīng)感覺阻滯起效時間：應(yīng)用20G針頭在腓腸肌區(qū)域，從坐骨神經(jīng)阻滯后每5分鐘評估一次直至50 min。股神經(jīng)感覺阻滯起效時間：應(yīng)用20G針頭在股四頭肌區(qū)域，從股神經(jīng)阻滯后每5分鐘評估一次直至50 min。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。選擇藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica軟件（4.4.1版本，ThermoFisher Scientific，美國）分析藥代動力學(xué)，采用非房室模型進(jìn)行擬合，計算各組藥動學(xué)參數(shù)：達(dá)峰時間（Tmax）、達(dá)峰濃度（Cmax）、曲線下面積（AUC）、半衰期（T1/2）、清除率（CL）和表觀分布容積（Vd）。一般資料及藥動學(xué)參數(shù)組間比較采用獨立樣本t檢驗。兩組各時間點左布比卡因藥物濃度比較采用重復(fù)測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、身高和體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。沒有患者退出實驗，所有患者都完成了實驗。

2.2 兩組血漿左布比卡因濃度比較

2.2.1 兩組患者各時間點血漿左布比卡因濃度比較 在給藥后15 min、30 min時，LE組左布比卡因濃度低于L組（P<0.05）。見表2。

2.2.2 藥動學(xué)參數(shù)比較 LE組Cmax低于L組（P<0.01），兩組的Tmax、AUC、T1/2、CL、Vd比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組藥效學(xué)比較

兩組患者沒有發(fā)生血管內(nèi)注射，也沒有觀察到局麻藥中毒。兩組的麻醉操作時間、坐骨神經(jīng)和股神經(jīng)起效和維持時間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

坐骨-股神經(jīng)阻滯麻醉效果確切，對患者全身血流動力學(xué)影響小，具有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛等優(yōu)點。近些年隨著超聲在麻醉科的普及，可以在超聲直視下辨別神經(jīng)，推注藥物，排除神經(jīng)內(nèi)注射和血管內(nèi)注射，提高了神經(jīng)定位的準(zhǔn)確性和安全性。下肢神經(jīng)阻滯得到越來越廣泛的應(yīng)用，而下肢周圍神經(jīng)阻滯常需要聯(lián)合阻滯多根神經(jīng)，所需的局麻藥量往往較大，甚至超過推薦的最大劑量。局麻藥全身毒性往往是由于誤入血管或單位時間內(nèi)吸收入血液循環(huán)的局麻藥量過大，或低氧、酸中毒等因素，導(dǎo)致血漿中局麻藥濃度急劇增高超過機(jī)體耐受水平而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)或者心臟毒性[15，16]。局麻藥全身毒性預(yù)防方法，包括分次注射，頻繁回抽，時時與患者交流辨別早期局麻藥毒性反應(yīng)[17]。有學(xué)者認(rèn)為在局麻藥中加入5 μg/mL腎上腺素，可以作為血管內(nèi)注射的標(biāo)識，如果發(fā)生血管內(nèi)注射，因為腎上腺素對β受體作用，可以導(dǎo)致心率血壓增高[18]。并且由于腎上腺素對α受體作用，外周血管收縮，減緩局麻藥的吸收，從而降低血漿局麻藥濃度，降低局麻藥毒性[10]。

左布比卡因是長效純左旋體酰胺類局麻藥，具有作用時間長、效能強(qiáng)等優(yōu)點，臨床應(yīng)用廣泛[8，9]。目前關(guān)于左布比卡因加入腎上腺素的臨床意義仍有爭議。Kopacz[12]報道在硬膜外麻醉時，腎上腺素可以使血漿左布比卡因濃度下降，提高臨床應(yīng)用的安全性。而王承海等[13]報道腎上腺素對左布比卡因臂叢阻滯時藥動學(xué)沒有影響，考慮是機(jī)體各部位血管平滑肌上的腎上腺素受體的數(shù)量和種類不同有關(guān)[14]。下肢神經(jīng)阻滯中，常使用較大劑量的局麻藥，而大劑量局麻藥有潛在的局麻藥毒性的風(fēng)險。目前腎上腺素對左布比卡因下肢神經(jīng)阻滯的藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響，尚未見報道。因此，本研究觀察左布比卡因推薦的最大劑量150 mg在坐骨-股神經(jīng)阻滯中，腎上腺素對其藥動學(xué)和藥效學(xué)有無影響。

氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析可以準(zhǔn)確檢測各點血漿左布比卡因濃度[1]，因此本研究采用該方法檢測血漿左布比卡因濃度。采用藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica 4.4.1分析藥代動力學(xué)，應(yīng)用非房室模型進(jìn)行擬合，計算各組藥動學(xué)參數(shù)。本研究結(jié)果提示腎上腺素降低了左布比卡因血漿濃度，Cmax降低了，但是對AUC、t1/2、CL、Vd沒有影響，提示腎上腺素可以減緩坐骨-股神經(jīng)阻滯時左布比卡因的吸收，但是不足以改變它的吸收總量以及在體內(nèi)的代謝和消除。局麻藥中毒主要是由于血漿中Cmax的增高超過機(jī)體的耐受水平，而本文研究表明腎上腺素加入左布比卡因用于坐骨-股神經(jīng)阻滯，降低了血漿的Cmax，提示腎上腺素可以一定程度降低左布比卡因局麻藥毒性的發(fā)生。該研究結(jié)果提示，坐骨-股神經(jīng)阻滯時，腎上腺素（1∶200 000）加入左布比卡因，可以降低血漿左布比卡因濃度，可以提高臨床應(yīng)用的安全性，本研究結(jié)果與Newton一致[19]，推測主要是由于腎上腺素對α受體作用，外周血管收縮，減緩局麻藥的吸收，從而降低血漿局麻藥濃度。

本研究藥物代謝動力學(xué)的分析采用的是非房室模型擬合計算藥動學(xué)參數(shù)。非房室模型法不依賴任何模型假設(shè)，能夠較客觀地描述藥物的體內(nèi)暴露和藥動學(xué)狀況，越來越廣泛地應(yīng)用在藥物的動力學(xué)研究[1，20]。

本研究結(jié)果表明，腎上腺素對左布比卡因坐骨-股神經(jīng)阻滯的感覺阻滯的起效和維持時間沒有影響。Kopacz等[12]發(fā)現(xiàn)腎上腺素對左布比卡因硬膜外麻醉的起效時間和維持時間沒有影響[12]。李榮勝等[21]也認(rèn)為左布比卡因硬膜外麻醉時，加沒加腎上腺素對麻醉的起效和維持時間沒有影響，與本研究結(jié)果一致。推測可能由于左布比卡因具有雙向血管活性，本身具有一定的縮血管作用。腎上腺素雖然因其縮血管作用，可以減少左布比卡因的吸收，但是不足以影響它的藥效學(xué)。

綜上所述，150 mg左布比卡因坐骨-股神經(jīng)阻滯時，1：200 000腎上腺素可以降低血漿左布比卡因Cmax，但對神經(jīng)阻滯的起效和維持時間沒有影響。

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（收稿日期：2018-01-26）