肝炎病毒感染與胃腫瘤發(fā)生的相關(guān)性研究*

張濟清，何繼滿

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510515)

已知乙型肝炎病毒(HBV)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)HBV與某些肝外腫瘤(比如膽管癌、胰腺膽管腺癌以及血液惡性腫瘤)的發(fā)生相關(guān)[1-3]；現(xiàn)有研究提示HBV與胃癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[4-6]，但目前仍缺乏大樣本、系統(tǒng)的研究。本研究通過系統(tǒng)性回顧分析大樣本病例，以明確HBV、丙型肝炎病毒(HCV)感染在胃部腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2007年1月至2016年10月胃癌患者3 292例[男2 128例，女1 164例，平均年齡(57.4±12.7)歲]、胃間質(zhì)瘤195例[男103例，女92例，平均年齡(56.7±12.7)歲]、胃類癌46例[男37例，女9例，平均年齡(54.2±11.1)歲]及肝癌患者5 559例[男4 905例，女654例，平均年齡(52.2±12.2)歲]。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)胃癌、胃間質(zhì)瘤、胃類癌均根據(jù)病理學(xué)確診；(2)肝癌根據(jù)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)確診(2011年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范)； (3)納入的胃腫瘤和肝癌患者均通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)明確是否伴有HBV、HCV感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除轉(zhuǎn)移癌、多元癌、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性病例、肝移植、腎移植的病例。

1.2方法 由于HBV及HCV在20歲以上人群發(fā)病率相差不大[7]，故本研究以全國及東部地區(qū)大樣本調(diào)研所獲得的HBV、HCV發(fā)病率為基礎(chǔ)計算胃腫瘤及肝癌患者的HBV、HCV期望值(即胃癌患者數(shù)或肝癌患者數(shù)乘以發(fā)病率所得)，統(tǒng)計不同年齡段及不同地區(qū)的HBV陽性人數(shù)作為觀察值，并統(tǒng)計不同胃癌病理類型和分化程度及其他類型胃部腫瘤(胃間質(zhì)瘤、胃類癌)中HBV陽性人數(shù)及HCV陽性人數(shù)(觀察值)，進一步計算標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率。(其中在統(tǒng)計乙型肝炎的觀察值時，只統(tǒng)計HBV感染的人數(shù)，排除了HCV的感染人數(shù)，在計算期望值時的總數(shù)也排除了HCV的感染人數(shù)，在計算丙型肝炎的觀察值時，同理)

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 查閱文獻，得出HBV及HCV的全國發(fā)病率及東部地方發(fā)病率，大致算出廣東及非廣東地區(qū)HBV的發(fā)病率，即本研究中HBV總發(fā)病率為8.23%，廣東省HBV發(fā)病率為8.59%，非廣東省發(fā)病率為6.80%，HCV的全國發(fā)病率為0.59%[8]；根據(jù)相應(yīng)的總數(shù)乘以相應(yīng)的HBV的發(fā)病率，得出的數(shù)值定義為相應(yīng)的期望值。觀察值除以期望值得出標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)，并采用R軟件計算SIR的精確(泊松分布)的95%置信區(qū)間，如果“1”在置信區(qū)間范圍內(nèi)則提示結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，而“1”不在置信區(qū)間范圍內(nèi)則提示結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果得出最后的結(jié)果并進行分析。

2 結(jié) 果

2.1胃癌患者中感染HBV、HCV的期望值及SIR 以肝癌患者的期望值和SIR為陽性對照，胃癌患者的分析結(jié)果提示HBV與胃癌的SIR[1.6(1.5～1.8)]、與肝癌的SIR[10.9(10.6～11.2)]均有統(tǒng)計學(xué)差異；HCV與肝癌的SIR[22.2(17.6～27.5)]有統(tǒng)計學(xué)差異，與胃癌的SIR[0.8 (0.5～1.4)]則無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 胃癌和肝癌與肝炎病毒的分析結(jié)果

*：SIR的95%CI不包括1，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異

2.2HBV感染與胃癌患者年齡之間的相關(guān)性分析 將入選的胃癌、肝癌患者分為3個年齡段：<40歲；40～60歲；>60歲。計算每個年齡段HBV感染的觀察值、期望值及SIR。結(jié)果顯示<40歲組，HBV-胃癌SIR為2.3(1.8～3.0)，HBV-肝癌SIR為11.6(10.8～12.4)；40～60歲組，HBV-胃癌SIR為1.8(1.5～2.0)， HBV-肝癌SIR為11.1(10.7～11.5)；>60歲組，HBV-胃癌SIR為1.4(1.2～1.6)， HBV-肝癌SIR為10.2(9.6～10.8)，以上均有統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

2.3HBV感染與胃癌患者地區(qū)之間的相關(guān)性分析 廣東地區(qū)胃癌和HBV的SIR是1.6(1.4～1.8)，肝癌的SIR為10.4(10.2～10.9)；非廣東地區(qū)胃癌是1.9(1.6～2.3)，肝癌為13.4(12.7～14.2)，以上均有統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。

表2 肝癌和胃癌與HBV分年齡段的統(tǒng)計結(jié)果

*：SIR的95%CI不包括1，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異

表3 胃癌和肝癌與HBV在地域分布的統(tǒng)計結(jié)果

*：SIR的95%CI不包括1，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異

2.4不同胃癌類型與HBV感染之間的關(guān)系 分別統(tǒng)計計算管狀/乳頭狀腺癌、黏液腺癌/印戒細胞癌和其他類型胃癌不同病理類型胃癌的期望值、觀察值及SIR，結(jié)果可以看出，管狀/乳頭狀腺癌的總例數(shù)為2 306例，其中HBV陽性例數(shù)為315例，而黏液腺癌/印戒細胞癌的總數(shù)為410例，其中HBV陽性例數(shù)為52例，其他病理類型胃癌總例數(shù)為576例，其中HBV陽性例數(shù)為76例，統(tǒng)計分析提示無論是管狀/乳頭狀腺癌[1.6(1.5,1.9)]，還是黏液腺癌/印戒細胞癌[1.6(1.2,2.1)]以及其他類型胃癌[1.6(1.1,2.1)]，與HBV的SIR均具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.5胃癌的分化程度與HBV感染之間的關(guān)系 計算高、中、低分化程度胃癌的期望值、觀察值及SIR。低分化癌的總數(shù)為1 641例，HBV陽性例數(shù)為228例，中分化癌的總例數(shù)為440例，其中HBV陽性例數(shù)為59例，高分化癌總數(shù)為142例，其中HBV陽性例數(shù)為12例，分析示中分化癌[1.7(1.5,1.9)]、低分化癌[1.6(1.2,2.1)]的SIR均具有統(tǒng)計學(xué)差異，而高分化癌[1.0(0.5,1.8)]的SIR無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.63種不同胃部腫瘤與HBV感染之間的關(guān)系 胃癌、胃間質(zhì)瘤與HBV的SIR分別為1.6(1.5,1.8)、1.8(1.2,2.6)，具有統(tǒng)計學(xué)差異，而胃類癌與HBV關(guān)系的SIR[1.1(0.3,2.8)]則無統(tǒng)計學(xué)差異，見表4。

表4 3種胃腫瘤分別與HBV關(guān)系的統(tǒng)計結(jié)果

*：SIR的95%CI不包括1，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異

3 討 論

胃癌是我國高發(fā)癌癥之一，其在我國的發(fā)病率僅次于肺癌，位居第2，病死率位居第1[9]。雖然胃鏡加上病理活檢可以明確診斷大部分胃癌，但是在我國胃癌早期診斷率仍較低，患者在明確診斷的時候往往已發(fā)生局部或遠處轉(zhuǎn)移，即使加上化療和放療等綜合治療手段，其5年生存率僅為10%～20%，預(yù)后極差，但是現(xiàn)在仍無明顯有效的手段可以改變胃癌的治療現(xiàn)狀，所以提供更多其他的臨床證據(jù)用來提示胃癌顯得尤為重要。

在本研究中，以回顧性分析為基本手段，把肝癌患者作為陽性對照，結(jié)合全國和東部地區(qū)的HBV、HCV的發(fā)病率，探討了胃腫瘤與肝炎病毒之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，HBV與胃癌、胃間質(zhì)瘤的發(fā)生具有相關(guān)性(表1、4)，但HCV與胃癌則無(表1)。HBV與胃類癌也無相關(guān)性(表4)。同時，本研究還對HBV與胃癌關(guān)系進行了更為詳細的分析，不僅統(tǒng)計了胃癌發(fā)生與HBV的關(guān)系，還分析了不同年齡段、不同地區(qū)、不同病理類型以及不同分化程度胃癌與HBV的關(guān)系。結(jié)果顯示，與肝癌統(tǒng)計結(jié)果一致，在胃癌組中，HBV與胃癌在不同年齡段、不同區(qū)域均有相關(guān)性，這提示HBV對于胃癌發(fā)生的影響具有普遍性(表2、3)。

將胃癌按病理類型分類后進行分析可見，無論是哪種病理類型(管狀/乳頭狀腺癌，黏液腺癌/印戒細胞癌，其他病理類型胃癌)，HBV均與此有一定關(guān)系，提示HBV對各種病理類型的胃癌的發(fā)生均具有相關(guān)性，但是需要進一步的機制研究才能明確。

在胃癌分化程度上， HBV與低分化和中分化胃癌的發(fā)生均具有一定關(guān)系，而對高分化癌則無，可見HBV對分化程度較差的胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的影響，提示HBV感染可能會推動胃癌的疾病進展。

目前考慮胃癌與HBV關(guān)系的發(fā)病機制可能性為：(1)免疫系統(tǒng)功能紊亂。與HIV相似，HBV會侵犯人體的免疫細胞，干擾人體免疫系統(tǒng)的功能[10]，導(dǎo)致免疫功能障礙，而免疫系統(tǒng)出現(xiàn)障礙后易引起各種癌癥的發(fā)生。(2)幽門螺桿菌(Hp)和HBV相互作用。有相關(guān)文獻顯示HBV與鼻咽癌的發(fā)病有關(guān)[11]，那么極有可能HBV和EBV的相互作用能促進鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展，而目前已經(jīng)有大量的研究表明，Hp能影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展[12]，所以由此推斷，Hp和HBV的相互作用也能影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展。(3)門脈高壓性胃病。已知多數(shù)的HBV感染會引起慢性乙型肝炎從而導(dǎo)致肝硬化，誘發(fā)食管胃底靜脈曲張，并出現(xiàn)門脈高壓性胃病，而門脈高壓性胃病又會造成胃部淤血并引起一系列胃黏膜的損傷[13]，而胃黏膜損傷過度也有導(dǎo)致癌癥發(fā)生的風(fēng)險。

目前猜測胃間質(zhì)瘤與HBV的相關(guān)性可能性為：因胃間質(zhì)瘤是有胃間葉組織發(fā)生、發(fā)展而來，而CD117檢測被認為是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，故和HBV誘發(fā)胃癌相類似，免疫系統(tǒng)的異常也可能導(dǎo)致胃間質(zhì)瘤發(fā)病。

綜上所述， HBV與胃癌及胃間質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系，而且在胃癌中，不分年齡，不分地域，不分病理類型，其發(fā)生均與HBV有相關(guān)性，并且只與中低分化的胃癌相關(guān)；這都說明，HBV與胃癌及胃間質(zhì)瘤的發(fā)生關(guān)系密切；因此，如果能控制HBV的感染，減少HBV感染的人數(shù)，那么將會對降低胃癌及胃間質(zhì)瘤發(fā)病率起著積極作用；但HBV與胃癌及胃間質(zhì)瘤之間關(guān)系的分子機制仍需進一步研究。