高齡缺血性卒中患者超早期尿激酶靜脈溶栓的臨床分析

林彬武 吳明懷 黃銀輝

【摘要】 目的：研究高齡急性缺血性卒中患者超早期尿激酶靜脈溶栓的療效。方法：選擇2014年1月-2017年1月筆者所在醫(yī)院收治的35例高齡急性缺血性卒中病例，分成非溶栓組18例及溶栓組17例。非溶栓組予常規(guī)治療，溶栓組予急診尿激酶靜脈溶栓，然后對比兩組病例相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果：治療后溶栓組NIHSS評分低于非溶栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；溶栓組治療總有效率（76.5%）高于非溶栓組（55.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；溶栓組不良反應(yīng)率高于非溶栓組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：用尿激酶對高齡急性缺血性卒中患者進(jìn)行超早期靜脈溶栓，盡管腦出血風(fēng)險增大，但依然能夠有效改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 高齡； 缺血性卒中； 超早期； 尿激酶； 靜脈溶栓

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.13.020 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）13-0049-03

急性缺血性卒中又稱急性腦梗死，其發(fā)病率和致殘率均較高，隨著人口老齡化，目前已是人類三大致死性疾病之一，威脅著人們的壽命及生活質(zhì)量[1]。而60歲以上的高齡卒中患者治療效果差，更是容易導(dǎo)致殘疾甚至死亡。近來不斷有臨床研究表明，在時間窗內(nèi)對急性缺血性卒中患者盡早而合理地進(jìn)行溶栓治療，能夠使其殘疾率和死亡率均顯著降低[2]。對于發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中患者使用rt-PA靜脈溶栓治療及發(fā)病6 h內(nèi)使用尿激酶靜脈溶栓治療已寫入了我國2010年腦血管病防治指南[3]。筆者所在醫(yī)院自2014年開始，運(yùn)用注射用尿激酶對17例高齡（≥78歲）急性缺血性卒中患者進(jìn)行了靜脈溶栓，總體獲得了較理想的臨床治療結(jié)果，今做以下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇從2014年1月-2017年1月筆者所在醫(yī)院收治的78歲以上高齡急性缺血性卒中病例共35例，均發(fā)病3 h內(nèi)就診，通過詢問病史，體格檢查，計算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）或磁共振成像（MRI）影像學(xué)等檢查，以上所選病例均符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議議定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合神經(jīng)病學(xué)急性缺血性卒中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡75歲以上；（3）發(fā)病<3 h；（4）腦功能損害比較嚴(yán)重（NIHSS 7～22分）；（5）治療前查頭顱CT或MRI，無顱內(nèi)出血，無早期大面積缺血性卒中或明顯低密度影像學(xué)表現(xiàn)者；（6）凝血全套、血糖、心、肝、腎功能等均未見明顯異常，且無出血性疾病及出血傾向者；（7）患者及/或家屬同意溶栓治療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦CT已經(jīng)出現(xiàn)低密度改變；（2）收縮壓>180 mm Hg或舒張壓>100 mm Hg，并且難以控制；（3）血小板計數(shù)小于100×109/L；（4）既往顱內(nèi)出血病史；（5）有嚴(yán)重的影響治療及預(yù)后的心、肝、腎功能不全疾病史；（6）有出血傾向的疾病史；（7）體溫39 ℃以上，昏迷的患者。所有病例均遵照病員及/或家屬對于卒中的治療意愿分組。其中17例為溶栓治療組，男10例、女7例，年齡78～87歲，平均（82.00±0.94）歲；其中偏癱癥狀9例（52.94%），感覺障礙4例（23.53%），失語癥狀3例（17.65%），人格改變1例（5.88%）；同時為高血壓患者9例，同時為糖尿病患者5例；治療前NHISS評分為（15.7±2.9）分。另外18例為非溶栓組，男9例、女9例，年齡79～85歲，平均（81.00±0.84）歲；其中偏癱癥狀9例（50.00%），感覺障礙5例（27.78%），失語癥狀3例（16.67%），人格改變1例（5.56%）；同時為高血壓患者11例，同時為糖尿病患者6例；治療前NHISS評分為（15.5±3.1）分。溶栓組和非溶栓組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

溶栓組17例急性缺血性卒中患者均在發(fā)病3 h內(nèi)予以100萬U注射用尿激酶（天津生物化學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020492）溶解到100 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈溶栓治療，30 min靜脈滴注完畢；溶栓治療后癥狀無惡化者24 h進(jìn)行顱腦CT復(fù)查以排除顱內(nèi)出血，繼而開始予以氯吡格雷片[國藥準(zhǔn)字H20056410，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)]75 mg/d或拜阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字J20080078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）100 mg/d，口服，進(jìn)行抗血小板聚集治療。而18例非溶栓組患者在入院拒絕溶栓治療后，均在發(fā)病3 h內(nèi)立即進(jìn)行抗血小板聚集常規(guī)治療，給予氯吡格雷片75 mg/d或者拜阿司匹林腸溶片100 mg/d口服。兩組病例均給予清除氧自由基、他汀類藥物調(diào)脂、預(yù)防消化系應(yīng)激性潰瘍及適當(dāng)?shù)目祻?fù)理療等其他常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）分別對溶栓組和非溶栓組兩組急性缺血性卒中患者治療前和治療21 d后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損狀況評分，得分越高患者狀體越差 [5]。根據(jù)卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度判定臨床治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)：基本痊愈，NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步，NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進(jìn)步，NIHSS評分減少18%～45%；無變化，NIHSS評分減少或增加在18%以內(nèi)；惡化，NIHSS評分增加在18%以上；死亡。治療總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/患者總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 18.0對試驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理及分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS評分及治療總有效率比較

溶栓組患者治療前NIHSS評分為（15.7±2.9）分，治療21 d后則為（4.1±1.5）分；非溶栓組卒中患者治療前NIHSS評分為（15.5±3.1）分，治療21 d后則為（9.9±1.7）分。兩組患者治療后評分均低于本組治療前評分，且溶栓組患者治療后NIHSS評分低于非溶栓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。非溶栓組卒中患者治療總有效率為55.6%，而溶栓組總有效率則高達(dá)76.5%，溶栓組治療總有效率高于非溶栓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組患者在治療過程中均部分發(fā)生不良反應(yīng)，體現(xiàn)為不同部位的出血，溶栓治療組為17.6%（3/17），高于非溶栓組的11.1%（2/18），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。其中，溶栓組2例溶栓治療24 h后復(fù)查顱腦CT提示出血性腦梗死，顯示為腦梗死病灶內(nèi)點狀非占位效應(yīng)性滲血，1例患者溶栓治療后出現(xiàn)排黑便，經(jīng)大便隱血試驗檢查證實為消化系出血。所有病例不良反應(yīng)經(jīng)恰當(dāng)處理后全都順利完成整個療程，最終預(yù)后尚可。

3 討論

急性缺血性卒中系指各種原因所致的腦組織血液循環(huán)障礙，引起腦組織缺血，缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生各種相應(yīng)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)的一類臨床綜合征，是腦卒中的最常見類型，約占70%～80%[6]。發(fā)病急，進(jìn)展快，恢復(fù)緩慢是急性缺血性腦血管病的臨床特點。隨著人口高齡化急劇加速，缺血性卒中給社會帶來的挑戰(zhàn)亦日益嚴(yán)峻。高齡患者組織器官功能均已衰退，機(jī)體自愈能力弱，治療風(fēng)險大，致殘率高，這些不僅增加了高齡患者腦梗死的治療難度，更是給患者家庭與社會都增加了極其沉重的包袱。因此迫切需要探索行之有效的治療措施。

在急性缺血性卒中的醫(yī)治措施中，傳統(tǒng)的醫(yī)療手段效果均不甚令人滿意。當(dāng)前臨床上認(rèn)可的治療急性缺血性卒中效果明顯的方案主要包括血管內(nèi)介入治療和溶栓治療，而靜脈溶栓治療作為其中療效顯著的治療方法之一，具有治療效果明顯、實施簡便、價格較為低廉等優(yōu)勢，目前臨床運(yùn)用率更高[7-8]。如何能安全而有效地進(jìn)行急診靜脈溶栓治療，則多年來一直是廣大醫(yī)學(xué)工作者臨床研究的熱點。目前在臨床工作中較常使用的溶栓藥物主要有組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）與尿激酶。rt-PA主要成分為一種糖蛋白，能夠?qū)⒗w維蛋白溶酶原激活變成纖維蛋白溶酶，繼而發(fā)揮溶栓的效用，具有良好的療效[9]。但rt-pA費(fèi)用畢竟高昂，很難在基層醫(yī)院，特別是廣大貧困地區(qū)的基層醫(yī)院普及。而尿激酶作為一種腎臟分泌的活性蛋白質(zhì)，無抗原性，費(fèi)用低廉，是臨床上急性腦梗死超早期靜脈溶栓治療的常用藥物。注射用尿激酶在靜脈滴注之后能夠把患者血液中的纖維蛋白溶酶原激活，從而轉(zhuǎn)化成為纖維蛋白溶酶，進(jìn)而發(fā)揮其溶解血栓的作用，實現(xiàn)阻塞血管的再通，恢復(fù)腦部梗死區(qū)域的血液循環(huán)，有效的改善患者癥狀體征。2000年由陳清棠教授主導(dǎo)的尿激酶在急性缺血性腦血管病超早期溶栓治療效果令人滿意[10]，并寫進(jìn)中國缺血性腦血管病臨床指南。這給我國廣大基層醫(yī)院的醫(yī)務(wù)工作者在救治急性缺血性卒中患者時提供了指導(dǎo)性意見，極有現(xiàn)實意義。藍(lán)瑞瓊等[11]通過對rt-PA和尿激酶的療效比較，得出rt-PA組顯效率為48.28%，總有效率為86.21%，而尿激酶組顯效率為41.38%，總有效率為82.76%，兩組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。而本課題中尿激酶溶栓治療總有效率僅為76.5%，可能與本課題中尿激酶溶栓治療組的病例均為75歲以上的高齡患者相關(guān)，也可能與本課題中溶栓的患者例數(shù)較少所致的抽樣誤差相關(guān)。

諸多臨床實踐證明，對急性腦梗死患者施行急診溶栓療效顯著。對急性腦梗死患者采取超早期溶栓處理的理論基礎(chǔ)是缺血半暗帶的神經(jīng)元損害具有可逆性。腦組織對缺血缺氧性損傷異常敏感，但在剛發(fā)病的短時間內(nèi)，一開始僅有中心壞死區(qū)的腦細(xì)胞出現(xiàn)死亡，而壞死區(qū)周圍的缺血半暗帶則仍然有許多神經(jīng)元勉強(qiáng)存活著。如果能夠在這個極短的治療時間窗（TTW）內(nèi)恢復(fù)該部分區(qū)域的血液灌注，缺血半暗帶的腦細(xì)胞損害是可逆的，完全有可能幸存下來并恢復(fù)其功能。需要注意的是，大部分缺血半暗帶神經(jīng)元僅能維持?jǐn)?shù)小時的存活時間，其后都將發(fā)生永久性死亡。所以如何能夠在超早期及時恢復(fù)腦組織缺血區(qū)域的血流供應(yīng)，對挽救缺血半暗帶的神經(jīng)元至關(guān)重要，是臨床上救治急性缺血性腦血管病患者的關(guān)鍵所在。

為最大限度地?fù)尵茸渲谢颊呷毖氚祹У哪X細(xì)胞，阻止壞死區(qū)域的繼續(xù)增大，目前仍然提倡在起病4.5 h內(nèi)甚至更早的施行靜脈溶栓治療。近年來醫(yī)療影像學(xué)得到了快速的發(fā)展，MRI彌散加權(quán)成像（DWI）及灌注加權(quán)成像（PWI）已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)超早期的腦梗死病灶，這對指導(dǎo)臨床溶栓治療有著極大的價值，對急性缺血性腦血管病的診治起到了極大的促進(jìn)作用。個別缺血性卒中病例在高端醫(yī)學(xué)影像儀器的指導(dǎo)之下，可以實現(xiàn)溶栓治療時間窗的適當(dāng)延長，而對于基底動脈血栓形成的溶栓治療時間窗和適應(yīng)證目前亦認(rèn)為應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放寬。但應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，超過時間窗的溶栓治療往往并不能增加治療效果，反而增加再灌注損傷和出血等并發(fā)癥[12]。諸多臨床研究證明，急性缺血性腦血管病患者運(yùn)用靜脈溶栓的獲益有明顯時間依賴性，溶栓治療時間顯著影響著卒中患者的臨床療效及預(yù)后。醫(yī)院應(yīng)當(dāng)開通急性腦梗死急診綠色通道，給溶栓時間窗內(nèi)的患者提供盡可能高效便捷的診治，進(jìn)而不斷提升溶栓療效，提升腦梗死治療總有效率，為患者家庭及社會減輕包袱。而高齡患者作為卒中患者中一個特殊的群體，具有發(fā)病率高，治療難度大，致殘率高，死亡率高，容易被忽視等特點，如何對其進(jìn)行溶栓治療目前仍然存在爭議，但同樣應(yīng)該引起足夠的關(guān)注和重視。

本研究中，非溶栓組患者予以抗血小板聚集，調(diào)脂，去除氧自由基等常規(guī)處理，溶栓組則在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采取超早期注射液尿激酶靜脈溶栓治療。研究結(jié)果提示溶栓組患者經(jīng)溶栓等治療后NIHSS評分出現(xiàn)大幅降低，兩組病例在治療21 d后NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），由此可見，高齡急性缺血性卒中患者，超早期進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓處理可以帶來獲益，治療方案是有效的。但需注意的是尿激酶畢竟屬于非選擇性纖維蛋白溶解酶，可能出現(xiàn)出血不良反應(yīng)。本次研究的兩組病例在治療過程中均出現(xiàn)了出血現(xiàn)象，其中溶栓組出血發(fā)生率為17.6%，高于非溶栓組的11.1%。雖然兩組出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍需注意溶栓組出現(xiàn)了2例顱腦滲血，發(fā)生率為11.8%，明顯比非溶栓組高。

綜上所述，即便是高齡腦梗死患者，發(fā)病3 h內(nèi)進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓依然是相對安全有效的，能夠改善患者的總體預(yù)后，提升患者的生存質(zhì)量。雖然溶栓后高齡患者顱內(nèi)出血發(fā)生率升高，但通過適當(dāng)治療后仍然能夠從中獲益，具有陽性治療效果。可見，在充分同患者和/或其家人溝通交流并經(jīng)其理解知情同意后，對起病3 h內(nèi)的高齡急性缺血性卒中患者施行超早期靜脈溶栓仍然是推薦的，能夠明顯改善疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。事實上，對于靜脈溶栓治療的適應(yīng)證，目前醫(yī)學(xué)界尚未有統(tǒng)一結(jié)論，并且有逐漸擴(kuò)大的趨勢，而禁忌證有相對縮小的趨勢。由此可見，在臨床工作當(dāng)中，高齡不應(yīng)該列為急性缺血性卒中患者施行靜脈溶栓的絕對禁忌證，應(yīng)該對患者歲數(shù)、身體狀況、缺血性卒中類型、病情嚴(yán)重程度以及患者及家屬治療意愿等各方面進(jìn)行綜合評估，權(quán)衡利弊，采取合適的個體化治療方案。

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（收稿日期：2017-12-04）