胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的外科診治現(xiàn)狀和爭(zhēng)議

邱江東 馮夢(mèng)宇 張?zhí)?趙玉沛

(張?zhí)剑本﹨f(xié)和醫(yī)院基本外科副主任，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。1995年獲中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)外科學(xué)博士學(xué)位，2002年4月在美國(guó)匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植研究所做訪問(wèn)學(xué)者，2002年5月-2004年12月在美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)基因治療中心做博士后研究。目前擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員兼副秘書長(zhǎng)，外科手術(shù)學(xué)組副組長(zhǎng)；中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)胰腺疾病專業(yè)委員會(huì)主任委員，加速康復(fù)外科醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，普通外科分會(huì)副主任委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺疾病專業(yè)委員會(huì)副主任委員；美國(guó)外科學(xué)院會(huì)員(FACS)；國(guó)際外科學(xué)會(huì)會(huì)員。擅長(zhǎng)胰腺、胃腸、膽道、甲狀腺疾病，尤其是胰腺疾病的外科診治。長(zhǎng)期從事胰腺外科的臨床與基礎(chǔ)研究，獲得國(guó)家十二五科技支撐項(xiàng)目、973計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、教育部博士點(diǎn)基金等多項(xiàng)基金資助。發(fā)表論文200余篇，參加專著和教材編寫30余部，獲得國(guó)家級(jí)、省部級(jí)獎(jiǎng)10項(xiàng)。)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于肽能神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，30%～80%的NEN患者存在同期或非同期肝轉(zhuǎn)移，其5年生存率明顯低于無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”顯示，近30年來(lái)胰腺NEN(pNEN)的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)，約占所有胃腸胰NEN的16%[1-2]，其中肝轉(zhuǎn)移是pNEN預(yù)后不良的關(guān)鍵因素[3]。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，pNEN肝轉(zhuǎn)移的診斷方法不斷完善，治療手段日益多樣化，但其外科治療方案的選擇尚存爭(zhēng)議。為此，筆者在pNEN組織病理分級(jí)及肝轉(zhuǎn)移灶分型基礎(chǔ)上闡述pNEN肝轉(zhuǎn)移的外科診治現(xiàn)狀和爭(zhēng)議。

一、pNEN病理分級(jí)及肝轉(zhuǎn)移灶分型

病理分級(jí)與肝轉(zhuǎn)移灶分型是決定pNEN肝轉(zhuǎn)移治療方案選擇的兩個(gè)重要因素。按照2010年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，pNEN可根據(jù)核分裂象數(shù)與Ki-67指數(shù)分為3類：G1級(jí)(低級(jí)別)，核分裂象數(shù)<2/10 HPF，Ki-67指數(shù)≤2%；G2級(jí)(中級(jí)別)，核分裂象數(shù)2～20/10 HPF，Ki-67指數(shù)3%～20%；G3級(jí)(高級(jí)別)，即胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pancreatic neuroendocrine cancer，pNEC)，核分裂象數(shù)>20/10 HPF，Ki-67指數(shù)>20%[4]。我國(guó)NEN病理診斷專家共識(shí)將組織學(xué)上分化良好、Ki-67指數(shù)>20%的pNEN推薦診斷為高增殖活性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET，G3)[5]，其生物學(xué)行為介于G2級(jí)pNEN與pNEC之間，但較pNEC的化療敏感性更低，生存期更長(zhǎng)[6]。

歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及在肝臟的分布將pNEN肝轉(zhuǎn)移分為3型。Ⅰ型：?jiǎn)蝹€(gè)轉(zhuǎn)移灶，分布在一側(cè)肝臟，可以手術(shù)切除；Ⅱ型：?jiǎn)蝹€(gè)孤立轉(zhuǎn)移灶伴小轉(zhuǎn)移灶，多分布于兩側(cè)肝臟，可能手術(shù)安全切除；Ⅲ型：轉(zhuǎn)移灶在肝臟彌散分布，無(wú)法手術(shù)切除[7]。G1/G2級(jí)pNEN中Ⅰ型肝轉(zhuǎn)移患者建議手術(shù)切除，Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移患者可行手術(shù)切除或手術(shù)聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)，對(duì)于無(wú)法完全切除的肝轉(zhuǎn)移灶可行減瘤手術(shù)。pNEC肝轉(zhuǎn)移灶切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于中低級(jí)別pNEN，因此對(duì)pNEC患者不推薦手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)盡早進(jìn)行全身化療。同時(shí)推薦pNEN肝轉(zhuǎn)移者行穿刺活檢，明確病理分級(jí)后再?zèng)Q定治療方案。

二、pNEN肝轉(zhuǎn)移的診斷

1．無(wú)創(chuàng)檢查：影像學(xué)檢查是診斷pNEN肝轉(zhuǎn)移的首選方法，其中增強(qiáng)CT與MRI最常用。CT有助于判斷轉(zhuǎn)移灶與肝臟血管的關(guān)系，為手術(shù)切除提供參考，但對(duì)于小轉(zhuǎn)移灶CT仍可能漏檢。相對(duì)于CT，MRI對(duì)微小腫瘤及肝轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確率更高，且彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)具有快速簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，能夠滿足臨床上對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶評(píng)估的需求。此外，相比普通MRI及增強(qiáng)CT，MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的檢出率更高[8-9]。生長(zhǎng)抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)借助全身顯像的優(yōu)勢(shì)能夠檢測(cè)出肝臟及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并評(píng)估生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)情況。與SRS相比，68Ga標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物的PET/CT則具有更高的靈敏度和特異度[10]。除影像學(xué)檢查之外，血漿嗜鉻粒蛋白(chromogranin A，CgA)等血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)pNEN肝轉(zhuǎn)移的診斷也有一定的價(jià)值。多項(xiàng)研究表明，CgA在pNEN發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的血清中明顯升高，且與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)[11-12]。

2．有創(chuàng)檢查：若無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)腫瘤良惡性的鑒別存在困難，肝轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢可提供更準(zhǔn)確的腫瘤分級(jí)，對(duì)指導(dǎo)治療方案具有重要意義[13]。相對(duì)于超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)，經(jīng)皮粗針穿刺活檢能夠獲取更多組織，提高診斷的準(zhǔn)確率及成功率。

同時(shí)需要指出，胰腺外科醫(yī)師應(yīng)重視pNEN肝轉(zhuǎn)移與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的鑒別，避免漏診、誤診、誤治。筆者認(rèn)為，疑診pNEN肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)到較大的胰腺外科中心或肝外科就診，采取影像學(xué)與血清學(xué)檢查相結(jié)合的診斷方法，必要時(shí)可行穿刺活檢明確診斷。

三、pNEN肝轉(zhuǎn)移的治療

1．手術(shù)治療：對(duì)于G1/G2級(jí)pNEN肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除是唯一可治愈的方法，而pNEC肝轉(zhuǎn)移應(yīng)避免手術(shù)切除。

Ⅰ型肝轉(zhuǎn)移：國(guó)內(nèi)外指南均推薦手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶。手術(shù)適應(yīng)證：(1)G1/G2級(jí)pNEN；(2)未見不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；(3)預(yù)計(jì)能夠獲得R0或R1切除，且切除后至少剩余30%肝組織；(4)無(wú)類癌心臟病[3]。原發(fā)灶范圍和部位不同決定了手術(shù)方式不同。較局限的肝轉(zhuǎn)移灶可與原發(fā)灶同期手術(shù)切除，目標(biāo)是獲得R0切除。若原發(fā)灶位于胰體尾，可先行胰體尾切除術(shù)，再處理肝轉(zhuǎn)移灶；而原發(fā)灶位于胰頭者則應(yīng)先處理肝轉(zhuǎn)移灶，再行胰十二指腸切除術(shù)，避免胰腸吻合口的反流引起肝膿腫。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶較大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或患者無(wú)法承受原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶同時(shí)切除的巨大創(chuàng)傷時(shí)，也可一期先行肝轉(zhuǎn)移灶切除，二期再行原發(fā)灶切除。

Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移：治療手段多樣化，爭(zhēng)議也較多。2016年中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識(shí)推薦對(duì)Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移可行一期肝切除或二期手術(shù)切除，并可輔以RFA[14]。2017年ENETS指南指出，Ⅱ型肝轉(zhuǎn)移患者可先行原發(fā)灶、左側(cè)肝轉(zhuǎn)移灶切除及右側(cè)門靜脈結(jié)扎，再二期行右側(cè)肝轉(zhuǎn)移灶切除。若肝轉(zhuǎn)移灶難以達(dá)到完全切除，可行減瘤手術(shù)，盡可能切除轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶的90%，以降低腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀。然而在臨床實(shí)踐中，切除90%的病灶難度較大，且減瘤手術(shù)會(huì)增加圍術(shù)期的死亡率，尤其對(duì)于聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)者[15]。減瘤手術(shù)是否能夠提高患者預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)回顧性研究表明，減瘤手術(shù)的圍術(shù)期死亡率為6%，并發(fā)癥發(fā)生率為43%，并未提高患者的遠(yuǎn)期生存[16]；而另一項(xiàng)前瞻性研究表明，接受減瘤手術(shù)者2年生存率為44%，高于未手術(shù)組的41%[17]。目前認(rèn)為，對(duì)于滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮減瘤手術(shù)：(1)G1/G2級(jí)pNEN；(2)原發(fā)灶可切除；(3)無(wú)不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；(4)腫瘤累及<25%肝組織；(5)術(shù)前評(píng)估顯示90%或至少70%的腫瘤可切除；(6)經(jīng)多學(xué)科協(xié)作確定的治療方案。為改善患者的預(yù)后，減瘤手術(shù)也可聯(lián)合RFA，可獲得與R0切除相似的生存率[18]。

Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移：盲目肝切除會(huì)導(dǎo)致肝組織損失過(guò)多，肝功能儲(chǔ)備下降，因此不建議行姑息性肝切除。對(duì)于Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移患者是否切除原發(fā)灶尚存爭(zhēng)議，2017版ENETS指南及NCCN指南均不推薦Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移患者常規(guī)行原發(fā)灶切除。筆者認(rèn)為，切除原發(fā)灶治療作用有限，且圍術(shù)期并發(fā)癥將會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及臨床結(jié)局。然而部分研究結(jié)果表明，切除原發(fā)灶者其5年生存率(55%～82%)明顯高于未手術(shù)患者(30%～50%)[19-20]。因此，Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶切除是否影響預(yù)后仍需大規(guī)模、前瞻性研究證實(shí)。

對(duì)于肝臟廣泛轉(zhuǎn)移、無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除時(shí)可考慮肝移植，患者的5年生存率可提高至68%。肝移植需在原發(fā)腫瘤已切除、病理證實(shí)為分化良好的NET(G1/G2級(jí)，Ki-67指數(shù)<10%)、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶累及<50%肝組織、肝外病灶切除后病情平穩(wěn)至少6個(gè)月、年齡<60歲[21]的患者中開展。但pNEN肝轉(zhuǎn)移而進(jìn)行肝移植的病例只占肝移植總數(shù)的0.2%～0.3%，術(shù)后仍有31.3%～56.8%的復(fù)發(fā)率[22]，且肝移植術(shù)后需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，因此只有在其他治療手段難以控制癥狀時(shí)才考慮進(jìn)行肝移植，同時(shí)兼顧經(jīng)濟(jì)因素。我國(guó)目前采取肝移植治療pNEN肝轉(zhuǎn)移的病例數(shù)較少，經(jīng)驗(yàn)有限，亟需高質(zhì)量的研究進(jìn)一步明確手術(shù)指征和時(shí)機(jī)。

2．介入治療：對(duì)存在手術(shù)禁忌或無(wú)法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，介入治療是一種有效方法，也可作為手術(shù)的輔助治療手段，緩解癥狀，減輕腫瘤負(fù)荷。介入治療主要包括RFA、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈(化療)栓塞[transcatheter arterial (chemo) embolization，TAE/TACE]、肝動(dòng)脈放療栓塞(transarterial radioem-bolization，TARE)等。RFA是將探針插入腫瘤組織中，利用射頻波的熱效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞，目前最常采用的是在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺至腫瘤部位，其理想的適應(yīng)證為單個(gè)轉(zhuǎn)移灶直徑<5 cm，或3個(gè)轉(zhuǎn)移灶、直徑<3 cm，或所有轉(zhuǎn)移灶直徑總和<8 cm[23]。RFA對(duì)pNEN肝轉(zhuǎn)移的癥狀緩解率可達(dá)70%～80%[24-25]。TAE、TACE與TARE的原理相似，它們利用化療藥物或放射性核素微粒阻斷腫瘤滋養(yǎng)血管，發(fā)揮抗腫瘤作用。對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除、癥狀明顯且經(jīng)生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogues，SSA)治療也無(wú)法控制時(shí)可首選TACE，常用的藥物有多柔比星和順鉑。回顧性研究表明，TAE、TACE與TARE在肝臟無(wú)進(jìn)展生存期方面無(wú)明顯差別[26]，但尚無(wú)前瞻性研究結(jié)論證實(shí)這幾種介入方法的優(yōu)劣。

3．全身治療：對(duì)于肝臟廣泛轉(zhuǎn)移或pNEC肝轉(zhuǎn)移的患者優(yōu)先考慮全身治療，主要包括生物治療(SSA)、靶向治療、全身化療等。其中SSA能夠抑制激素分泌，控制臨床癥狀，一般用于進(jìn)展緩慢的G1/G2級(jí)pNEN。靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼及mTOR抑制劑依維莫司，能夠顯著改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性pNEN的預(yù)后。pNEC肝轉(zhuǎn)移應(yīng)盡快行全身化療，目前一線化療方案以鉑類為基礎(chǔ)，也可考慮以替莫唑胺為主的方案，而針對(duì)二線化療方案仍缺乏大規(guī)模、前瞻性研究。目前尚無(wú)證據(jù)指導(dǎo)上述各種全身治療方案的優(yōu)先順序。

三、展望

雖然pNEN肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率不高，相對(duì)罕見，但其總體預(yù)后和治療效果明顯優(yōu)于胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者。pNEN肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域當(dāng)前爭(zhēng)議頗多，雖然國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)均給出了推薦意見，但其診斷方案的選擇、手術(shù)適應(yīng)證等尚未達(dá)成統(tǒng)一。因此需要聯(lián)合并加強(qiáng)pNEN肝轉(zhuǎn)移的多中心研究，同時(shí)加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院多學(xué)科協(xié)作組的成立，避免誤診、漏診和誤治，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，進(jìn)一步提高我國(guó)pNEN肝轉(zhuǎn)移的診斷效率和治療效果。