扶正抑瘤方對前列腺癌內(nèi)分泌治療影響的Meta分析

傅 偉，王樹聲，李其信，遠庚彥，游旭軍，丁 勁

前列腺癌是歐美最多發(fā)的男性惡性腫瘤，我國發(fā)病率雖低于西方國家，但近年來已躍居泌尿生殖系惡性腫瘤的第3位[1]。由于前列腺癌早期癥狀少，50%～80%以上患者就診時往往已到晚期，失去了手術(shù)根治時機。內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法，但經(jīng)過中位時間14～30個月治療后，幾乎所有患者病變都逐漸發(fā)展為激素非依賴性前列腺癌[2]。應(yīng)用中醫(yī)扶正抑瘤復(fù)方治療晚期前列腺癌，在延長患者生存期、延緩病情進展等方面，取得較好的臨床療效[3-5]。但其對內(nèi)分泌治療是否有影響，以及哪些方面有影響，目前尚不明確。本研究主旨在通過Meta分析的方法，系統(tǒng)評價扶正抑瘤中藥復(fù)方對晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wangfang Data）、PubMed數(shù)據(jù)庫，篩選2000年1月—2017年12月發(fā)表的扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌與單純內(nèi)分泌治療文獻，比較的治療晚期前列腺癌的隨機對照試驗。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索策略以CNKI為例。見表1。

表1 CNKI檢索策略

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：臨床隨機對照試驗。（2）研究對象：晚期前列腺癌一般指IV期前列腺癌。根據(jù)前列腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（AJCC，2002）[6]，IV 期前列腺癌[7]是指 T4、N0、M0任何G或者任何T、G, N1、M0或者任何T、G、N、M1。T4是指腫瘤固定或侵犯除精囊外的其他鄰近組織結(jié)構(gòu),如膀胱頸、尿道外括約肌、直腸、肛提肌和（或）盆壁。N0是指無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1是指區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1個或者多個）；M0是指無遠處轉(zhuǎn)移；M1是指有遠處轉(zhuǎn)移；G是指病理分級。病理確診為前列腺腺癌。應(yīng)用中醫(yī)扶正抑瘤法治療。以上3個條件必須同時滿足。（3）干預(yù)措施：扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療（試驗組）、單純內(nèi)分泌治療（對照組）。（4）結(jié)局指標(biāo)：生活質(zhì)量參考KPS（karnofsky功能狀態(tài)）評分量表進行評價。前列腺特異性抗原（PSA）。不良反應(yīng)按照藥物引起的血管收縮癥狀、貧血、肝功能損害進行評價。

1.3 排查標(biāo)準(zhǔn) 試驗組湯劑或中成藥制劑的藥物組成存在以下任意一種情況：扶正抑瘤中藥復(fù)方≤2味；扶正抑瘤中藥復(fù)方≤同方劑內(nèi)其他單類藥；扶正抑瘤中藥復(fù)方的總藥味數(shù)≤同方劑內(nèi)其他各類藥物的藥味總數(shù)。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS17.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理。Meta分析中用比值比（odds ratio，OR）及相對危險度（risk ratio，RR）分析，并以95%CI形式表示；異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，當(dāng)異質(zhì)性較弱時（I2≤40%，P＞0.1）采用固定效應(yīng)模型分析，當(dāng)異質(zhì)性較強時（75%＞I2＞40%，P≤0.1）采用隨機效應(yīng)模型分析，當(dāng)納入研究間的異質(zhì)性很高時（I2≥75%）探討異質(zhì)性的來源。采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具，對文獻質(zhì)量進行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻納入 通過檢索數(shù)據(jù)庫及其他途徑，共獲得225篇文獻。通過閱讀題目、摘要及全文，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)剔除218篇。最終7篇RCT研究，共含有401例晚期前列腺癌患者被納入分析。納入研究的特征見表2。

2.2 文獻質(zhì)量評價 通過閱讀，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。由兩位研究者分別獨立檢索，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取。如有分歧，通過討論解決；意見不一致時請教專家。采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對7篇文獻進行質(zhì)量評價，具體包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚。結(jié)果除報告偏倚的風(fēng)險較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險：（1）2篇臨床研究通過隨機排列表法產(chǎn)生隨機序列，其他研究未詳細(xì)報道隨機分配產(chǎn)生及分配方案隱藏方法。（2）所有臨床研究未說明盲法的實施。（3）所有研究未表示對結(jié)果評價者采用盲法。（4）所有研究均未提及失訪問題。（5）大部分研究報告了生活質(zhì)量、PSA水平及藥物不良反應(yīng)。因此，總的報告偏倚風(fēng)險較低。見圖1、2。

2.3 Meta分析 （1）生活質(zhì)量。6篇文獻報道了腫瘤患者的生活質(zhì)量。異質(zhì)性檢驗顯示，χ2=190.55，I2=97%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，但可以接受。采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=9.01，95% CI（0.22，17.80），Z=2.01，P=0.04。提示試驗組患者的生活質(zhì)量明顯高于對照組，見圖3。其對應(yīng)的漏斗圖見圖4。

（2）PSA分析。4篇文獻報道了腫瘤患者的PSA水平。異質(zhì)性檢驗顯示，χ2=66.34，I2=95%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，但可以接受。采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=–2.50，95% CI（–5.20，0.20），Z=1.81，P=0.07。尚不可認(rèn)為扶正抑瘤中藥復(fù)方能降低晚期前列腺癌的PSA水平。見圖5。其對應(yīng)的漏斗圖見圖6。

表2 納入研究的7篇RCT特征

圖1 對各個研究偏倚風(fēng)險的判斷

圖2 對各偏倚風(fēng)險項目總的風(fēng)險百分比的判斷

圖3 生活質(zhì)量的森林圖

圖4 生活質(zhì)量漏斗圖

圖5 PSA水平森林圖

（3）不良反應(yīng)。4篇文獻報道了腫瘤患者的不良反應(yīng)情況。異質(zhì)性檢驗顯示，貧血方面χ2=0.72，I2=0%，P=0.87。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.51，95%CI（0.34，0.75），Z=3.42，P=0.0006。肝功能方面χ2=0.38，I2=0%，P=0.95。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.31，95%CI（0.10，0.92），Z=2.11，P=0.003。 血 管 收 縮方面χ2=0.76，I2=0%，P=0.86。采用固定效應(yīng)模型研究分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=0.49，95% CI（0.34，0.70），Z=3.86，P=0.0001。 研究顯示，不良反應(yīng)方面，扶正抑瘤中藥復(fù)方組療效好于內(nèi)分泌治療組，見圖7。其漏斗圖見圖8。

圖6 PSA水平漏斗圖

圖7 不良反應(yīng)森林圖

圖8 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討論

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在美國所有男性惡性腫瘤中居第一位，占男性癌癥死亡的第二位[15]。我國前列腺癌的發(fā)病率近年來呈明顯增高趨勢[16]，嚴(yán)重影響著老年男性的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的主要治療方法，幾乎所有患者都將逐漸進展為雄激素非依賴性前列腺癌，放療、化療等均不能有效地控制腫瘤進展，其中位生存期小于20個月[17]。

隨著診斷和治療技術(shù)的不斷提高，患者的生存時間不斷延長，幸存者的人數(shù)也在不斷增多，患者的生活質(zhì)量越來越引起人們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌，可以提高患者生活質(zhì)量。腫瘤學(xué)科領(lǐng)域已普遍將生活質(zhì)量作為評價腫瘤患者治療和康復(fù)結(jié)局的終末指標(biāo)[18]。研究癌癥患者生活質(zhì)量，有助于全面、系統(tǒng)地評價癌癥患者的機體功能、心理、社會狀況及治療效果，并為制定個體化的治療方法提供理論依據(jù)，同時可作為癌癥患者治療后康復(fù)階段遠期生存狀況的主要評價指標(biāo)。

目前普遍用于篩查前列腺癌的檢測手段，是測定血清PSA水平和直腸指檢。2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》（前列腺癌診斷治療指南）指出，PSA作為前列腺癌單一檢測指標(biāo)，與直腸指檢、經(jīng)直腸前列腺超聲比較，具有更高的前列腺癌陽性診斷預(yù)測率，同時可以提高局限性前列腺癌的診斷率和增加前列腺癌根治性治療的機會。本次Meta分析顯示，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療對PSA水平方面未見明顯下降作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期前列腺癌治療的主要扶正中草藥有黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、地黃之品，具有補虛祛邪并進，抑制腫瘤生長之功；抑瘤中草藥有半枝蓮、虎杖、薏苡仁、白花蛇舌草、蒲公英之品，具有直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞功效。諸藥合用，不僅可以扶正、祛邪、增效，還可以降低內(nèi)分泌治療對機體的毒副作用，諸如藥物引起的血管收縮癥狀、貧血、肝功能損害等。本次Meta分析進一步證實，扶正抑瘤中藥復(fù)方可以減少晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)。

本次系統(tǒng)評價的局限性：對于偏倚風(fēng)險評估，多項研究沒有詳細(xì)描述隨機分組的具體方法，可能存在選擇性偏倚；對于隱藏分配，所有研究沒有描述醫(yī)師、受試者、評估者的雙盲，可能存在實施偏倚；同時納入研究對失訪沒有明確的記載，不排除失訪可能。除了可能存在實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚外，藥物的廠家、規(guī)格不同，指標(biāo)檢測方法及靈敏度差異也是一個重要因素。同時分析發(fā)現(xiàn)，療程也是異質(zhì)性產(chǎn)生的一個原因。希望今后更多設(shè)計科學(xué)，研究過程詳細(xì)，多中心、大樣本、隨機、雙盲并長期隨訪的RCT進一步更新此結(jié)論，供臨床參考使用。綜上所述，扶正抑瘤中藥復(fù)方聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠提高腫瘤患者生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率；證據(jù)顯示尚不能降低PSA水平。