烏司他丁對重型腦損傷患者中心靜脈血乳酸水平及腦氧代謝的影響

李軍堯，李力軍，劉利波

重型腦損傷是重癥監(jiān)護(hù)病房常見病，多由外傷引起，治療難度大，病死率為30%～50%。該病的病情進(jìn)展與腦損傷程度，即發(fā)的腦部缺氧、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，重型腦損傷患者腦氧代謝失衡嚴(yán)重程度與預(yù)后關(guān)系密切，故改善其腦氧代謝有助于提高生存率及生活質(zhì)量[2]。烏司他丁是臨床應(yīng)用廣泛的蛋白酶抑制劑，既往研究顯示，該藥物有助于改善重型腦損傷預(yù)后[3]。本研究將烏司他丁應(yīng)用于重型腦損傷患者并檢測了其頸內(nèi)靜脈血乳酸(JVL)及腦氧代謝等指標(biāo)變化情況，旨在研究烏司他丁對腦組織代謝的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2016年4月—2017年6月解放軍武漢總醫(yī)院重型腦損傷92例。參照《微創(chuàng)神經(jīng)外科學(xué)》[4]中重型腦損傷診斷。按治療方法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組男35例，女11例；年齡(35.34±12.05)歲；受傷時(shí)間(6.95±3.06)h；顱骨骨折16例，伴有顱內(nèi)血腫28例；格拉斯哥昏迷量表(GCS)[5]評分(5.06±2.39)分；交通事故32例，墜落傷14例；神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)[6](27.35±4.15)分；心率(HR)(75.29±9.64)次/min；收縮壓(SBP)(134.92±12.04)mmHg，舒張壓(DBP)(84.15±11.67)mmHg。對照組男33例，女13例；年齡(36.02±13.61)歲；受傷時(shí)間(7.05±3.17)h；顱骨骨折17例，伴有顱內(nèi)血腫30例；GCS(5.01±2.42)分；交通事故36例，墜落傷10例；NIHSS評分(27.14±4.28)分，HR(76.94±10.24)/min，SBP(135.39±13.28)mmHg，DBP(85.19±11.96)mmHg。2組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①GCS評分3～8分；②受傷時(shí)間≦12 h；③病前無精神障礙癥；④非多發(fā)傷；⑤家屬簽署治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦；②既往有腦部手術(shù)史或撞擊傷等；③休克；④既往心腦血管疾病史、肺部疾病等；⑤中途轉(zhuǎn)入本院治療者；⑥腫瘤、凝血功能異常等。

1.3治療方法 對照組：清理傷口、止血、保持呼吸道暢通、給氧、保護(hù)腦神經(jīng)、平衡電解質(zhì)、防治感染等基礎(chǔ)治療措施，部分患者行開顱手術(shù)。觀察組：基礎(chǔ)治療措施同對照組，同期另給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字：H20040476)20萬單位混入生理鹽水50 ml，并于0.5 h內(nèi)微量泵靜注完畢，2次/d，治療1周。

1.4觀察指標(biāo)及方法 于用藥前，用藥后3、5 d，測取以下指標(biāo)：①JVL水平：ELISA法檢測(試劑盒：上海潤裕生物科技有限公司；南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司HBS-1096CPro酶標(biāo)儀)；②頸靜脈血氧飽和度(SjvO2)、橈動脈頸內(nèi)靜脈血氧含量差(A-vDO2)、腦氧攝取率(CERO2)、動脈血氧含量(CAO2)，采用雅培i-STAT300血?dú)夥治鰞x對頸靜脈球部血和橈動脈血進(jìn)行血?dú)庵笜?biāo)檢測，根據(jù)檢查結(jié)果計(jì)算以上4個(gè)指標(biāo)。以上穿刺方法為：取患者取仰臥位，病情較重一側(cè)頸內(nèi)靜脈逆行穿刺，暴露頸部，頸動脈搏動稍外側(cè)、甲狀軟骨下緣作為穿刺點(diǎn)，顱底方向穿刺，穿刺針保持負(fù)壓，待穿刺點(diǎn)滿意后，將導(dǎo)管前端置于頸內(nèi)靜脈球部，將肝素帽套上，然后封管。③ELISA法檢測血清炎癥水平：腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)(試劑盒和設(shè)備同JVL測量)。統(tǒng)計(jì)入院28 d病死率。

2 結(jié)果

2.12組 JVL水平比較 治療前2組JVL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組JVL水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組重型腦損傷頸內(nèi)靜脈血乳酸水平比較

注：對照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0. 05

2.22組腦氧代謝水平比較 治療前2組腦氧代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療后第3、5 d，2組SjvO2均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)，2組A-vDO2均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，2組CERO2均低于用藥前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，2組CAO2均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組炎癥因子水平比較 2組治療前血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后5 d，2組炎性因子較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組重型腦損傷腦氧代謝水平比較

注：對照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表3 2組重型顱腦損傷炎癥水平比較

注：對照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0. 05

2.42組短期預(yù)后比較 入院28 d，對照組病死14例，病死率為30.43%，觀察組病死11例，病死率為23.91%；2組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.494，P>0.05)。

3 討論

重型腦損傷的治療難度大，與多種因素有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦組織損傷后細(xì)胞可釋放多種神經(jīng)毒素及活血管物質(zhì)，導(dǎo)致腦組織血流動力學(xué)改變，且血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性因子激活等可導(dǎo)致腦組織代謝改變，引起繼發(fā)性腦損傷[7]。一般而言，重型腦損傷預(yù)后與腦組織繼發(fā)的缺血、缺氧嚴(yán)重程度有關(guān)，而腦氧代謝指標(biāo)則是識別重型腦損傷患者出現(xiàn)腦組織缺血、缺氧常用指標(biāo)[8-9]。文獻(xiàn)報(bào)道，SjvO2、A-vDO2等腦氧代謝指標(biāo)異常程度與預(yù)后呈顯著相關(guān)性，因此早期通過腦氧代謝指標(biāo)改變識別并糾正腦組織缺血、缺氧對改善重型腦損傷意義重大[10]。烏司他丁為胰蛋白酶抑制劑，其抑酶譜廣，對蛋白酶、脂酶、水解酶等均有一定抑制作用。近年來研究顯示，烏司他丁可通過抑制炎癥因子的過量釋放阻斷炎癥的瀑布反應(yīng)，同時(shí)通過抑制多種酶活性，減輕缺血、缺氧時(shí)蛋白酶對組織細(xì)胞的損傷[11]。Liu等[12]將烏司他丁用于重型腦損傷，發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者GCS評分，顯著降低住院期間應(yīng)激性潰瘍病發(fā)生率。王華民等[13]研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁通過改善重型腦損傷患者免疫功能，降低患者感染率。

腦氧代謝指標(biāo)是提示重型腦損傷嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組SjvO2、A-vDO2等腦氧代謝指標(biāo)在用藥3 d及5 d改善程度明顯優(yōu)于對照組，與范利斌等[14]研究結(jié)果一致，重型腦損傷腦氧代謝的改善可能與烏司他丁改善了腦組織血供、氧供有關(guān)。

血乳酸水平是提示組織代謝狀態(tài)的指標(biāo)，血乳酸水平增加提示組織氧代謝差[15]。Patet等[16]研究指出，血乳酸水平對重型腦損傷患者病死率有明顯影響，因乳酸的酸效應(yīng)是導(dǎo)致腦神經(jīng)元損傷的重要因素，因此主張及時(shí)糾正高乳酸狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，觀察組JVL水平下降程度顯著高于對照組，說明烏司他丁的使用有助下調(diào)重型腦損傷患者JVL水平，與胡學(xué)安等[17]研究稍有差異，其研究顯示烏司他丁應(yīng)用后48 h即可促使JVL顯著下降，本研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁應(yīng)用72 h后患者JVL出現(xiàn)顯著下降。分析其原因可能與本研究納入的重型腦損傷患者GCS評分較低有關(guān)。

綜上所述，烏司他丁可加快降低重型腦損傷患者的JVL水平，改善腦氧代謝，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。