益生菌對高血壓影響的研究進(jìn)展

方志鋒，趙國忠，李海濤，陳 衛(wèi)*，張 灝

（江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇 無錫 214122）

隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們?nèi)粘５纳攀辰Y(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生了顯著的變化，食物營養(yǎng)過剩的現(xiàn)象也愈發(fā)突出，加之生活和工作節(jié)奏加快，使得高血壓患者逐漸地呈現(xiàn)年輕化趨勢。在世界范圍內(nèi)，成年高血壓患者的數(shù)量從1975年的5.94億增加到了2015年的11.3億，其中中國患者高達(dá)20%，約有2.26 億[1]；因此，對于高血壓的預(yù)防和治療需要開辟更多的新途徑以及新方法。

近年來由于新一代的DNA測序技術(shù)平臺被廣泛地應(yīng)用，除去呼吸道、口腔、皮膚和陰道等身體部位微生物的組成和功能被揭示之外，數(shù)量龐大、種類多樣的腸道微生物得到了更為深入的研究和了解[2]。隨著對腸道微生物進(jìn)一步的探究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群在體內(nèi)維持在一個相對平衡的狀態(tài)，它不但在日常膳食的消化和吸收過程中發(fā)揮作用，同時也參與到腸道正常的生理生化活動，若這種生態(tài)平衡遭到擾亂，則會破壞腸道微生物和宿主之間有益的相互作用，這會直接影響人體的健康狀況[3]。腸道菌群失衡可能是造成肥胖[4-5]、II型糖尿病[6]、動脈粥樣硬化[7-9]、高血壓[10-11]和中風(fēng)[12-13]等多種疾病的重要原因之一。盡管腸道菌群在高血壓、肥胖、糖尿病、心血管疾病和結(jié)直腸癌等疾病中的研究已經(jīng)成為焦點(diǎn)，但是對腸道微生物與這些疾病的因果關(guān)系，致病機(jī)制所知甚少，仍需進(jìn)一步探究。此外，新的測序方法宏基因組關(guān)聯(lián)分析（metagenome-wide association studies，MWAS）的應(yīng)用，可以更為深入地研究微生物組與復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)，如II型糖尿病、大腸癌[14]和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[15]，MWAS不僅能定量研究菌群豐度的變化，還可以對所變化菌群的代謝和功能進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，這些更為精準(zhǔn)的測定方法也為益生菌膳食干預(yù)治療高血壓提供了有利的條件。腸道微生物易受到遺傳因素和環(huán)境因素，如飲食、體育活動等的影響，盡管這些波動對于將腸道微生物作為靶點(diǎn)干預(yù)和治療的方式和方法提出了嚴(yán)峻的考驗(yàn)，但同時也為這些疾病的干預(yù)和治療提供了新的機(jī)遇和途徑。從改變膳食模式出發(fā)，重建腸道微生物群落有望成為輔助治療的新策略。飲食對于人體健康的重要性不言而喻，近期研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物可能是聯(lián)系二者的橋梁：通過調(diào)節(jié)膳食的攝入狀況可以影響腸道微生物的組成、結(jié)構(gòu)和功能，而腸道微生物則通過調(diào)節(jié)腸道中營養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝而影響宿主的生理狀態(tài)。因此，通過膳食干預(yù)方法和途徑為腸道微生物的調(diào)控和重構(gòu)提供了新的方向和思路，也為膳食補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)機(jī)體腸道菌群的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響腸道菌群的新陳代謝調(diào)控機(jī)體血壓的變化提供了可能性。

目前，越來越多的研究表明，乳桿菌屬的細(xì)菌，例如鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）、瑞士乳桿菌（L. helveticus）和嗜酸乳桿菌（L. acidophilus）等，以及雙歧桿菌屬的細(xì)菌，例如長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、兩歧雙歧桿菌（B. bifidum）、短雙歧桿菌（B. breve）等，可以參與宿主生理代謝活動，對宿主的健康提供有益的作用[16-19]。這些益生菌可通過直接與腸道菌群相互作用，影響腸道微生物的代謝活動和生理功能，恢復(fù)腸道菌群的平衡；因此益生菌具備調(diào)節(jié)肥胖、中風(fēng)、糖尿病等代謝綜合征以及改善高血壓、動脈粥樣硬化等心血管疾病等的潛在功能[20]。

1 腸道微生物和高血壓

1.1 腸道微生物

腸道菌群對腸道自身具有調(diào)節(jié)和營養(yǎng)作用。腸道菌群可以利用不溶性碳水化合物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），SCFA的存在可以刺激腸道上皮細(xì)胞的生長[21]。在腸道菌群處于平衡狀態(tài)時，腸道微生物對腸黏膜上皮細(xì)胞的分化具有調(diào)控作用，與生態(tài)失衡條件下腸道菌群相比，正常的腸道菌群可以更加快速地修復(fù)破損的腸黏膜。

腸道菌群影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，同時可以阻止致病菌的入侵。附著在腸道黏膜層之上的腸道菌群，構(gòu)成了一層抵御屏障，阻止病原菌進(jìn)入人體[22]。此外，腸道菌群還可以參與機(jī)體在腸道的免疫反應(yīng)，提高免疫球蛋白在血液和腸黏膜中的表達(dá)水平，使得機(jī)體免疫系統(tǒng)處于一種適度的活躍狀態(tài)，由此對入侵到體內(nèi)的致病菌保持有效的免疫殺傷作用。然而，腸道菌群的生態(tài)平衡失調(diào)，則可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)處于過度活躍的狀態(tài)，從而產(chǎn)生自身免疫疾病[23]。同時，腸道菌群失衡，所產(chǎn)生的脂多糖等內(nèi)毒素進(jìn)入機(jī)體，被免疫細(xì)胞識別后產(chǎn)生多種炎癥因子，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8等[24-25]，這些炎癥因子通過免疫應(yīng)答反應(yīng)調(diào)控機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)[26]，導(dǎo)致機(jī)體處于低度炎癥的狀態(tài)[27-28]，從而給機(jī)體的代謝活動帶來負(fù)面的影響，造成機(jī)體代謝異常。

1.2 腸道菌群對高血壓的影響

高血壓的發(fā)生和機(jī)體長期處于低度炎癥密切相關(guān)，然而低度炎癥會降低腸道菌群的多樣性。Yang Tao等[29]對2 種高血壓模型大鼠以及高血壓患者組和正常血壓組共17 人的糞便樣本中細(xì)菌基因組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與對照組WKY大鼠相比，SHR組自發(fā)性高血壓大鼠的微生物在豐富度、均勻度和多樣性3 個方面均呈現(xiàn)顯著降低的趨勢，而且SHR組大鼠糞便微生物的變異程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過WKY組大鼠；另外，對于高血壓患者和正常血壓對照組的糞便微生物研究也發(fā)現(xiàn)上述相同的趨勢，利用主坐標(biāo)分析（principal coordinate analysis，PCoA）可將高血壓患者及正常血壓組顯著地區(qū)分，說明兩組間腸道微生物的差異極大。同時，作為評估腸道生理平衡穩(wěn)態(tài)的生物標(biāo)志物，即厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的比率（F/B），在SHR組大鼠中呈現(xiàn)顯著的升高趨勢，F(xiàn)/B是WKY組大鼠的5 倍，由此可以看出，SHR組大鼠的腸道菌群出現(xiàn)明顯的紊亂現(xiàn)象。此外，對于糞便微生物的組成分析發(fā)現(xiàn)，SHR組大鼠糞便中分泌乳酸的鏈球菌和乳桿菌的相對豐度升高，而WKY組大鼠糞便中產(chǎn)丁酸鹽的糞球菌屬和假丁酸弧菌屬的相對豐度較高，在注射血管緊張素II（angiotensin II，Ang II））的模型組，同樣發(fā)現(xiàn)菌群豐富度下降、F/B上升的現(xiàn)象，之后通過口服廣譜抗生素米諾環(huán)素發(fā)現(xiàn)，與WKY組大鼠相比，SHR組大鼠的血壓升高現(xiàn)象不但得到緩解，而且糞便微生物中F/B也得到降低，腸道微生物的平衡狀態(tài)呈現(xiàn)恢復(fù)趨勢。

近期的研究指出：腸道代謝活動顯著地受到體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制和支配。因此，交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動對腸道炎癥的影響在高血壓的發(fā)生和發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的作用，然而腸道炎癥與腸道微生物的變化存在密切的聯(lián)系，所以腸道微生物在交感神經(jīng)-腸道的活動中的變化可能對宿主血壓的波動具有一定的影響。Santisteban等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在SHR組大鼠模型中，交感神經(jīng)-腸道的活動增強(qiáng)，導(dǎo)致腸壁的通透性加強(qiáng)，腸道炎癥因子表達(dá)升高；此外，與WKY組大鼠相比，SHR組大鼠F/B的比率顯著升高，說明腸道菌群生態(tài)失衡；同時，還發(fā)現(xiàn)血壓升高與腸道通透性增強(qiáng)，腸壁加厚，出現(xiàn)更多的纖維化，腸道上皮細(xì)胞中的緊密連接蛋白減少，腸道絨毛發(fā)育不良，以及杯狀細(xì)胞數(shù)量減少存在密切的聯(lián)系；另外，研究證明了高血壓中的腸道病理化與血壓控制相關(guān)菌群的改變相關(guān)。

此外，Pluznick等[31]研究發(fā)現(xiàn)人體中存在兩種G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）GPCR41、GPCR43以及嗅覺受體（olfactory receptor，Olfr）78，而這3 種受體可以被腸道微生物的代謝產(chǎn)物SCFA所激活。Olfr78可以介導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)體的血壓升高，而機(jī)體血壓的升高則是由SCFA誘導(dǎo)，來自于入球小動脈的腎素釋放所致。然而，GPCR43的激活則可以通過血管舒張抵消上述血壓升高的反應(yīng)，同時，GPCR43的激活也可以抑制脂肪細(xì)胞中胰島素信號的傳遞，通過抑制脂肪在脂肪組織中的積累而改善機(jī)體代謝活動，GPCR41的激活則可以提升交感神經(jīng)的活動，增加機(jī)體的能量支出，但是這也可能導(dǎo)致機(jī)體血壓升高。

盡管腸道菌群的失調(diào)與高血壓的因果關(guān)系還不得而知，同時相關(guān)的分子和細(xì)胞信號機(jī)制也仍然不明確，但是高血壓和腸道菌群之間的相關(guān)性則不可忽視，而且在這些研究中與高血壓相關(guān)腸道菌群在門和屬水平的變化（表1）結(jié)合相應(yīng)新陳代謝活動和功能方面的變化對于之后的研究膳食干預(yù)高血壓的治療具有一定的指導(dǎo)意義，在高血壓組中普氏菌屬Prevotella[32]、產(chǎn)乳酸的Turicibacter和鏈球菌屬Streptococcus的相對豐度較高，然而雙歧桿菌屬則未檢測到；在正常組中雙歧桿菌屬Bifidobacterium、產(chǎn)乙酸的Marvinbryantia和擬桿菌屬Bacteroides以及產(chǎn)丁酸的糞球菌屬Coprococcus和假丁酸弧菌屬Pseudobutyrivibrio的相對豐度更高，這些菌群的變化也從側(cè)面反映了菌群新陳代謝的產(chǎn)物與高血壓之間可能存在密切的聯(lián)系?？傮w來說，根據(jù)已有的研究發(fā)現(xiàn)了高血壓與腸道菌群之間的聯(lián)系，腸道微生物通過參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，新陳代謝活動以及相關(guān)的神經(jīng)支配等活動與高血壓建立起了密切的聯(lián)系。

表 1 腸道菌群的變化Table 1 Variations in gut microbiota

1.3 目前針對高血壓的防治策略

高血壓的治療目標(biāo)是降低血壓，并將血壓控制在一定范圍內(nèi)，降低或減少對機(jī)體靶器官的損害。降壓達(dá)標(biāo)是臨床治療的重要策略，根據(jù)高血壓的形成原因以及高血壓的危險分層，進(jìn)行個體化的綜合治療，最終達(dá)到血壓達(dá)標(biāo)的目的。

對于原發(fā)性高血壓，由于病因不明確，可以通過改變膳食習(xí)慣，加上適當(dāng)?shù)捏w育活動，以及聯(lián)合服用降壓藥物將血壓控制在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。目前關(guān)于高血壓的治療藥物主要包括利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子阻滯劑、Ang II受體抑制劑。通過高血壓的發(fā)病機(jī)制可以看出，這幾類藥物分別針對水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮和腎素釋放、Ang I轉(zhuǎn)換為Ang II、鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)異常以及Ang II作用目標(biāo)起到拮抗作用，從而降低血壓，但是這些藥物在治療高血壓的同時也會給機(jī)體帶來一定的副作用（表2）。

表 2 高血壓治療藥物及其副作用Table 2 Side effects of antihypertensive drugs

鑒于現(xiàn)有治療藥物和方法存在的副作用問題以及高血壓流行狀況，針對高血壓探索新的預(yù)防或治療措施十分必要。除卻遺傳因素之外，高血壓患者的日常飲食以及精神狀況對于血壓的變化和控制具有重大的影響及意義?；诟哐獕夯颊咝枰徛椒€(wěn)的降壓，不能出現(xiàn)較大的波動，避免給患者帶來更大的傷害，因此低鹽飲食、戒煙、限酒等膳食干預(yù)策略對于高血壓的控制十分必要[33]，這種非藥物治療的膳食療法對于機(jī)體的新陳代謝具有積極的作用，且降壓過程十分平穩(wěn)，幾乎無較大的波動。此外，已知膳食的攝入同時對于機(jī)體腸道菌群也具有重要的影響，1.2節(jié)已經(jīng)闡述腸道菌群與高血壓存在密切的聯(lián)系，因此腸道菌群有可能是高血壓預(yù)防和治療的新的靶向目標(biāo)，而這種方法有可能成為新的高血壓防治策略[34]。

2 益生菌和高血壓

通常情況下，人體胃腸道中含有大約1015個細(xì)菌，依據(jù)對人體健康狀況的影響可以分為有益菌群、中性菌群和有害菌群，其中益生菌就是對人體有益的腸道微生物的代表。隨著對益生菌研究的深入，益生菌的應(yīng)用范圍逐漸地增大，除去傳統(tǒng)泡菜、奶酪等食品之外，酸奶以及乳酸菌飲料在近年來也得到了長足的發(fā)展，同時益生菌沖劑和膠囊等也出現(xiàn)在保健食品領(lǐng)域，極大地方便了消費(fèi)者在日常生活中攝入適量的益生菌。2016年衛(wèi)生部公布的《可用于食品的菌種名單》中包括雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等在內(nèi)的9 個屬共29 種可食用菌，擴(kuò)大了可食用菌種的名單，這也在側(cè)面說明益生菌的食用安全性以及營養(yǎng)功能性等方面取得了進(jìn)一步的認(rèn)識和發(fā)展。研究益生菌降低血壓的潛力可以更為深入地開發(fā)益生菌的功能特性，而且為利用膳食策略預(yù)防或緩解高血壓開辟出新的途徑。

2.1 益生菌降低血壓的潛力

隨著近年來國內(nèi)外益生菌對于肥胖、糖尿病等代謝綜合征疾病的研究增多，乳酸菌的功能性不斷地被拓展，乳酸菌對于高血壓的研究也逐漸地出現(xiàn)。目前，國內(nèi)外關(guān)于乳酸菌降低血壓的研究主要集中在益生菌發(fā)酵食品本身所具有的降血壓效應(yīng)，盡管對于腸道菌群的變化，以及哪些菌群對于血壓的升高或降低的貢獻(xiàn)無更為深入的研究，但是這些研究已經(jīng)表明乳酸菌的攝入對于血壓的下降具有積極的影響，具備降壓的潛力。

2.2 益生菌對高血壓的影響

目前有研究指出，無論是動物模型或者高血壓患者，在攝入益生菌發(fā)酵的食品如酸奶、奶酪、豆奶和水果飲品等之后出現(xiàn)血壓下降的現(xiàn)象，這可能與益生菌改善機(jī)體總膽固醇和低密度脂蛋白的水平，降低機(jī)體血糖水平，改善胰島素抵抗，以及調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素神經(jīng)功能等方面存在密切的聯(lián)系，同時這些現(xiàn)象之間可能又存在相互聯(lián)系，構(gòu)成復(fù)雜的降壓機(jī)制。

表 3 不同益生菌對血壓的影響[35]Table 3 Effect of probiotics on blood pressure[35]

盡管血壓的下降和益生菌的攝入存在聯(lián)系，但是各種菌株之間還存在差異性，且單一菌株發(fā)酵和多菌株共同發(fā)酵的食品對于血壓的影響同樣也存在差異（表3）[35]；Xu Jie等[36]利用L. plantarum strain DSM 15313菌粉以及這株菌發(fā)酵的越桔液進(jìn)行雙盲安慰劑對照研究，共有142 名志愿者參與，與對照組相比，通過12 周的干預(yù)之后實(shí)驗(yàn)組患者的血壓沒有出現(xiàn)下降的現(xiàn)象，而且對患者的口腔和糞便微生物分析發(fā)現(xiàn)，微生物的組成以及多樣性均未出現(xiàn)顯著性的變化，支持了成年人的口腔和糞便微生物處于高度穩(wěn)定的狀態(tài)這一理論。Sharafedtinov等[37]利用L. plantarum Tensia DSM 21380發(fā)酵的奶酪進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行實(shí)驗(yàn)研究，包括對照組15 人以及實(shí)驗(yàn)組25 人在內(nèi)的共40 名志愿者參與了為期3 周的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這株菌的定植與高血壓患者清晨收縮壓和舒張壓的下降存在正相關(guān)的關(guān)系，通過攝入益生菌奶酪顯著地降低了代謝綜合征的表征指標(biāo)：動脈血壓值和身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），說明L. plantarum Tensia DSM 21380發(fā)酵的奶酪具有降壓效果。由于個體特異性以及研究樣本量限制等因素的存在，導(dǎo)致這些研究結(jié)果呈現(xiàn)較大的差異性，因此也引起了較大的爭議。

盡管目前的研究結(jié)果存在差異，但也并不能排除益生菌可以通過腸道微生物的生理活動對高血壓產(chǎn)生影響，因此，益生菌具備了研究其降壓功能的先決條件。

2.3 益生菌代謝產(chǎn)物對高血壓的影響

腸道微生物與機(jī)體高血壓之間存在復(fù)雜的聯(lián)系，其中一個相關(guān)的作用機(jī)制是腸道微生物的有毒代謝產(chǎn)物對于機(jī)體的侵害，導(dǎo)致機(jī)體血壓升高，其中包括蛋白質(zhì)在腸道中的代謝產(chǎn)物，如硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚、氧化三甲胺等[38-40]，硫酸對甲酚可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能特性，造成內(nèi)皮微粒脫落，這會給血管內(nèi)皮的功能性造成損傷，而血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷時，血管的舒張效應(yīng)會出現(xiàn)顯著地下降，導(dǎo)致血壓升高；血漿氧化三甲胺的水平與腸道微生物的代謝存在密切的聯(lián)系，而且血漿中氧化三甲胺的水平上升與血栓形成的風(fēng)險呈現(xiàn)正相關(guān)性[41]，此外還可以通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）和細(xì)胞核因子κB通路促進(jìn)機(jī)體血管炎癥，這些均為動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的重要誘因，同時也會引起血壓升高[42]。益生菌在腸道中可以產(chǎn)生小分子的SCFA、過氧化氫、抗菌活性肽等物質(zhì)，從而降低腸道中氨類以及胺類等有毒代謝產(chǎn)物，同時抑制產(chǎn)生這些有毒代謝產(chǎn)物的腐敗菌的生長和繁殖，不但促進(jìn)腸道中內(nèi)毒素的吸收，同時阻斷內(nèi)毒素的產(chǎn)生來源，降低了內(nèi)毒素對于機(jī)體的傷害，也有利于機(jī)體血壓的下降和控制。此外，SCFA還可以維持腸道上皮細(xì)胞的完整性，同時可以通過影響腸道神經(jīng)的活動調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動。這些作用對于腸道免疫和交感神經(jīng)活動具有重要的意義[43-45]。

此外，根據(jù)上述可知，SCFA受體的激活，對于血壓的調(diào)控具有極其重要的意義和作用，補(bǔ)充益生菌對于腸道代謝產(chǎn)物SCFA的生成具有極大的促進(jìn)作用，益生菌可以通過利用腸道中不溶性植物多糖代謝生成SCFA，然后通過相應(yīng)受體的激活影響腎神經(jīng)，以及調(diào)節(jié)腎素的分泌，從而實(shí)現(xiàn)對機(jī)體血壓的影響和調(diào)控（圖1）[46]。

圖 1 SCFA對血壓的影響[46]Fig. 1 Effect of SCFA on blood pressure[46]

2.4 益生菌通過免疫及神經(jīng)活動對高血壓的影響

近年來基礎(chǔ)和臨床研究逐漸地擴(kuò)大了我們對于高血壓的認(rèn)知，與炎癥浸潤密切相關(guān)的腎臟和動脈血管壁的氧化應(yīng)激反應(yīng)對高血壓的產(chǎn)生可能具有極其重要的作用[47]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和產(chǎn)IL-17T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)對于導(dǎo)致高血壓產(chǎn)生和發(fā)展的自身免疫疾病以及自身炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制有了更深一步的了解，而氧化應(yīng)激免疫系統(tǒng)以及高血壓之間錯綜復(fù)雜的關(guān)系也得到了進(jìn)一步的闡述[48-49]，尤其是腎間質(zhì)和血管壁部分發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫炎癥，是原發(fā)性高血壓的重要誘因。研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠與普通小鼠相比，大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞群發(fā)生了顯著的變化，這種變化與先天免疫系統(tǒng)的缺失有關(guān)，然而通過抗生素處理的普通小鼠，其免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了相似的缺失，且腸道微生物多樣性出現(xiàn)了顯著的下降[50]，這個結(jié)果暗示腸道微生物和免疫系統(tǒng)之間持續(xù)的活動是維持正常免疫系統(tǒng)所必須的。在高血壓動物模型和高血壓人群中，全身免疫失調(diào)是高血壓的標(biāo)識之一。在嚙齒動物中，腸道微生物失衡伴隨著高血壓的發(fā)生[51]，而正常高血壓人群與健康人群相比，其腸道微生物已經(jīng)出現(xiàn)失衡現(xiàn)象，腸道微生物結(jié)構(gòu)和組成與高血壓病人的相似。這些現(xiàn)象說明在不同的人群中，腸道微生物與宿主的免疫系統(tǒng)之間的相互作用是不同的。雖然腸道通透性增加會導(dǎo)致腸道炎癥，同時激發(fā)免疫系統(tǒng)[52]，但是這種直接來源于腸道炎癥的信號對高血壓的影響大小尚不清楚。盡管將高血壓定義為自身免疫疾病還缺乏足夠的證據(jù)，但是高血壓的發(fā)生和免疫炎癥的之間的聯(lián)系卻不能被否認(rèn)（表4）[53]。

表 4 高血壓和炎癥的相關(guān)研究[53]Table 4 Clinical studies related to hypertension and inflammation[53]

此外，腸道炎癥以及交感神經(jīng)對腸道的支配活動對于高血壓的形成和發(fā)展也具有較大的貢獻(xiàn)，其中腸道通透性增強(qiáng)，腸壁加厚，出現(xiàn)更多的纖維化，腸道上皮細(xì)胞中的緊密連接蛋白減少，腸道絨毛發(fā)育不良，以及杯狀細(xì)胞數(shù)量減少都與腸道炎癥的發(fā)生存在直接而密切的聯(lián)系。而在這個過程中也伴隨著宿主神經(jīng)活動的變化，交感神經(jīng)活動加強(qiáng)會促進(jìn)腸道炎癥，同時提高機(jī)體的血壓，這與下丘腦室旁核中小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞引起的神經(jīng)炎癥增強(qiáng)相關(guān)。神經(jīng)炎癥增強(qiáng)會導(dǎo)致神經(jīng)元活動上調(diào)，而神經(jīng)元活動增強(qiáng)則又會引起交感神經(jīng)活動上調(diào)，這三者之間構(gòu)成了大腦-腸道-骨髓軸，相互影響，共同調(diào)節(jié)宿主的神經(jīng)、腸道、腸道微生物和血壓的變化（圖2）。

圖 2 大腦-腸道-骨髓軸[10]Fig. 2 Brain-gut-bone marrow axis[10]

來自腸道微生物代謝產(chǎn)物和腸道神經(jīng)系統(tǒng)活動的在宿主外周和中央的多個位點(diǎn)影響自主神經(jīng)的活動和血壓的變化[54-55]。腸道神經(jīng)系統(tǒng)利用5-羥色胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，而且可以和自主神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)作共同介導(dǎo)腸道活動。腸道微生物的存在對于5-羥色胺的合成具有重要的影響，腸道微生物的缺失導(dǎo)致5-羥色胺的合成減少，進(jìn)而影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)對腸道活動的調(diào)控[56]。同時，腸道神經(jīng)系統(tǒng)與中央神經(jīng)中樞之間存在相互作用，接受交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及神經(jīng)-激素的調(diào)控；反之，腸道神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)信號和神經(jīng)-激素反作用于中央神經(jīng)中樞。腸道微生物通過代謝酪氨酸從而影響神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺和去甲腎上腺素等）的變化，導(dǎo)致交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)活動的失調(diào)，交感神經(jīng)活動增強(qiáng)，這種現(xiàn)象在高血壓動物模型已得到證實(shí)[57]。自主神經(jīng)活動失調(diào)發(fā)生在高血壓形成之前或與高血壓同時發(fā)生，腸道微生物的失衡可以影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)的活動，從而促進(jìn)自主神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)。

越來越多的研究表明益生菌可通過生理調(diào)節(jié)機(jī)制提高宿主腸道的屏障功能，從而降低宿主腸道炎癥的發(fā)生。從物理屏障的角度出發(fā)，Ng等[58]分析發(fā)現(xiàn)益生菌可以促進(jìn)黏液的分泌，增強(qiáng)腸黏膜的完整性，提高腸道的物理屏障；Persborn等[59]發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重的結(jié)腸袋炎癥的潰瘍性結(jié)腸病患者通過補(bǔ)充多種乳酸菌的混合物（B. bifidum、B. lactis （W51）、B. lactis （W52）、L. acidophilus、L. casei、L. paracasei、L. plantarum、L. salivarius、Lactococcus lactis）可緩解及恢復(fù)大腸桿菌K12的感染對腸道屏障的傷害作用，可能涉及的機(jī)制為乳酸可維持細(xì)胞骨架和緊密連接蛋白的穩(wěn)定，同時降低腸道的通透性。腸道通透性降低則大大地減少腸道菌群的易位，從而避免由于腸道“泄露”而激發(fā)和促進(jìn)腸道免疫炎癥，同時可以改善腸道生理和病理情況，在血管緊張素II誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中，研究指出腸道病理要先于高血壓的發(fā)生，卡托普利阻止了血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)變，在血壓降低的同時逆轉(zhuǎn)了腸道病理的嚴(yán)重程度[30]，這暗示著腸道病理與高血壓存在聯(lián)系。從免疫屏障的角度出發(fā)，乳酸菌可以參與T細(xì)胞介導(dǎo)的腸道免疫反應(yīng)，Liu Yue等[60]發(fā)現(xiàn)Bacillus coagulans GBI-30、B. thetaiotaomicron NCTC 10582、B. bifidum NCIMB 30179、L. acidophilus NCIMB 30179聯(lián)合菊粉和低聚半乳糖的發(fā)酵上清液可抑制脂多糖誘導(dǎo)的TNF-α的表達(dá)，同時提高脂多糖誘導(dǎo)的IL-10的水平；Cicenia等[61]發(fā)現(xiàn)LGGATCC 53103可直接保護(hù)人類結(jié)腸平滑肌由脂多糖誘導(dǎo)的肌源性損害，同時降低促炎因子IL-6的表達(dá)水平。另外，乳酸菌可通過與病原菌在腸道中營養(yǎng)物質(zhì)的競爭和拮抗活動，從而抑制病原菌在腸道中的生長和繁殖，并通過發(fā)酵腸道中不溶性碳水化合物產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等有機(jī)酸以及細(xì)菌素等物質(zhì)維持和調(diào)節(jié)宿主腸道中微生態(tài)的平衡，由此可以影響到腸道微生物的代謝活動，進(jìn)而對腸道神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)與腸道神經(jīng)之間的活動，改善交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)之間的平衡，從而實(shí)現(xiàn)對宿主腸道屏障和血壓的調(diào)節(jié)。

綜上，益生菌具備保護(hù)宿主腸道屏障從而降低宿主腸道炎癥的作用，并能夠通過對腸道免疫系統(tǒng)生理活動的影響而調(diào)節(jié)腸道炎癥甚至全身炎癥，而且還可以通過腸道微生物的代謝活動影響腸道神經(jīng)和自主神經(jīng)，這些作用和功能具備幫助機(jī)體實(shí)現(xiàn)血壓調(diào)節(jié)的可能。

3 結(jié) 語

越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生物與腸道活動在血壓控制方面起到重要的調(diào)節(jié)作用。目前涉及到腸道炎癥、神經(jīng)炎癥、腸道免疫活動、腸道神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)。通過動物模型所發(fā)現(xiàn)的與高血壓相關(guān)的腸道活動和腸道生理病理情況也出現(xiàn)在高血壓人群之中，這也為我們提供了一個新的治療高血壓的思路和靶點(diǎn)。腸道微生物穩(wěn)態(tài)對于宿主的健康具有重要意義，益生菌對腸道生理病理和腸道免疫的調(diào)節(jié)具有重要的作用，益生菌的攝入不但可以調(diào)節(jié)宿主腸道菌群的平衡，還可以降低腸道的通透性，同時改善腸道微生物的代謝活動，進(jìn)而影響腸道神經(jīng)-自主神經(jīng)的活動。充分了解腸道和高血壓之間的相互作用，有利于進(jìn)一步研究和探索利用益生菌調(diào)節(jié)血壓的潛力。