主動(dòng)性篩查預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)病房VRE醫(yī)院內(nèi)傳播與感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

彭凈 劉潔玲 邢凡凡 葉海燕 戴貴劍 陽(yáng)晉（通訊作者）

(香港大學(xué)深圳醫(yī)院臨床微生物及感染控制科 廣東 深圳 518000)

耐萬(wàn)古霉素腸球菌(Vancomycin-Resistant Enterococci，VRE)為目前醫(yī)院感染的重要病原菌，其感染多發(fā)生在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、使用廣譜抗生素等情況下，呈現(xiàn)復(fù)雜性、難治性等特點(diǎn)，臨床預(yù)后差。一項(xiàng)meta分析對(duì)這些影響的強(qiáng)度進(jìn)行闡明[1]，納入9項(xiàng)研究共計(jì)1614例腸球菌血流感染，其中42%的感染由VRE所致，與對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的腸球菌分離株的患者相比，受VRE感染患者的死亡率更高。在病房?jī)?nèi)，VRE定植負(fù)擔(dān)或定植患者比例的升高是VRE傳播的重要影響因素[2][3]，一項(xiàng)納入1039例收治入普通內(nèi)科病房患者的回顧性研究表明[4]，VRE的定植率從入院時(shí)的3.8%增加到住院期間的32%；其中60%的VRE分離株是相同的菌株。

主動(dòng)性篩查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)VRE定植者，從而及時(shí)對(duì)其進(jìn)行隔離并實(shí)施相應(yīng)預(yù)防控制措施，以預(yù)防VRE在醫(yī)院內(nèi)傳播及暴發(fā)流行。但目前對(duì)主動(dòng)性篩查阻斷VRE醫(yī)院內(nèi)傳播及感染的有效性尚存在分歧：主張主動(dòng)性篩查和采取積極感染控制措施/隔離的學(xué)者認(rèn)為定植患者主要代表未被識(shí)別的人群，他們是未經(jīng)檢查的感染源，一旦定植患者比例達(dá)到一個(gè)閾值可能導(dǎo)致VRE感染風(fēng)險(xiǎn)增大，而抗菌治療對(duì)此的效果是極其有限的；反對(duì)主動(dòng)性篩查的學(xué)者認(rèn)為主動(dòng)性篩查能夠降低多重耐藥菌醫(yī)院內(nèi)傳播及感染的作用到底有多大尚缺少證據(jù)支持，他們認(rèn)為做好手衛(wèi)生、環(huán)境清潔消毒、物品專(zhuān)用、合理使用抗菌藥物等措施更為重要，否則主動(dòng)性篩查并不會(huì)降低多重耐藥醫(yī)院感染率，只是增加醫(yī)院人力、物力及財(cái)力支出。因此，本研究通過(guò)運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理及方法，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以科學(xué)回答這一問(wèn)題。

1.資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型 主動(dòng)性篩查預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)病房VRE醫(yī)院內(nèi)傳播及感染的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，受語(yǔ)種限制，語(yǔ)言設(shè)定為中文、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有入住ICU時(shí)間大于72h患者。

1.1.3 試驗(yàn)干預(yù)措施 試驗(yàn)組行主動(dòng)性篩查+接觸隔離措施，對(duì)照組無(wú)篩查+標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施。主動(dòng)性篩查方法為直腸拭子篩查培養(yǎng)VRE。

1.1.4 結(jié)果判定指標(biāo)

（l）療效指標(biāo)：VRE醫(yī)院內(nèi)攜帶或感染率(以每1000病人日平均醫(yī)院內(nèi)VRE攜帶或感染事件發(fā)生頻次數(shù)進(jìn)行計(jì)算)。

（2）安全性指標(biāo)：主動(dòng)性篩查對(duì)ICU患者可能存在的不良反應(yīng)。

1.2 臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)檢索

檢索醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)（包括PubMed，EMBASE，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，CBMdisc等，年限：1995—2017）。

1.3 納入文獻(xiàn)的篩選

文獻(xiàn)資料的篩選按初篩、閱讀全文及與作者聯(lián)系（必要時(shí)）三步進(jìn)行，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員handbook[5]和英國(guó)評(píng)價(jià)與推廣中心推薦的質(zhì)量評(píng)分方法，對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施及失訪分析是否使用或充分程度分為A、B、C 三級(jí)，即分別為低度偏倚（A級(jí)）、中度偏倚（B級(jí)）、高度偏倚（C級(jí)）。

1.5 資料提取

兩名不同的評(píng)價(jià)者根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的資料提取表，分別評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量并對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行提取，意見(jiàn)不一致時(shí)，通過(guò)協(xié)商或征求第三方的意見(jiàn)解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan4.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。選擇χ2檢驗(yàn)對(duì)各組間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析。根據(jù)可能對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響的因素及納入研究的數(shù)量及樣本量差異進(jìn)行敏感性分析、亞組分析及發(fā)表性偏倚評(píng)估。

2.結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征

2.1.1 資料收集與研究類(lèi)型 經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢出461篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)初篩、閱讀全文，排除非臨床試驗(yàn)及不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最后納入1篇RCT文獻(xiàn)[6]。發(fā)表語(yǔ)種為英文。詳細(xì)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.1.2 研究對(duì)象 納入的1篇RCT以入ICU時(shí)間≥72h重癥患者為研究對(duì)象，樣本數(shù)共計(jì)3488例。

2.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組行主動(dòng)性篩查+接觸隔離措施，對(duì)照組行無(wú)篩查+標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施。

2.1.4 療效判定 結(jié)果判斷指標(biāo)為醫(yī)院內(nèi)VRE攜帶或感染率(以每1000病人日平均醫(yī)院內(nèi)VRE攜帶或感染事件發(fā)生頻次進(jìn)行計(jì)算)。

2.2 納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量

納入的1篇RCT描述了隨機(jī)分配的方法，介紹了失訪、丟失、退出病例，未具體描述分配隱藏，亦未實(shí)施盲法，質(zhì)量等級(jí)評(píng)為C級(jí)。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 主動(dòng)性篩查預(yù)防ICU患者醫(yī)院內(nèi)VRE攜帶或感染率分析 采用合并納入研究中不同ICU亞群干預(yù)階段（試驗(yàn)組）及基線階段（對(duì)照組）兩組數(shù)據(jù)的方法進(jìn)行比較及統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組ICU醫(yī)院內(nèi)平均VRE攜帶或感染率分別為66.7/1000病人日數(shù)， 52.8/1000病人日數(shù)（P＜0.001），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（感染率試驗(yàn)組高于對(duì)照組）（見(jiàn)表）。

表 主動(dòng)性篩查預(yù)防ICU患者醫(yī)院內(nèi)VRE攜帶或感染率統(tǒng)計(jì)表

2.4 敏感性分析、亞組分析及發(fā)表偏倚評(píng)估

由于納入本研究分析的文獻(xiàn)數(shù)目有限，故未對(duì)其進(jìn)行敏感性分析、亞組分析及發(fā)表性偏倚評(píng)估。

2.5 安全性評(píng)估

納入的1篇RCT未報(bào)道主動(dòng)性篩查與ICU患者相關(guān)的安全性問(wèn)題。

3.討論

主動(dòng)性篩查的基本原理是在所有患者（有癥狀或無(wú)癥狀攜帶者）中識(shí)別出多重耐藥菌患者，以針對(duì)性地加強(qiáng)控制。由于現(xiàn)有相關(guān)研究所選用的干預(yù)措施設(shè)計(jì)和患者人群不同等原因，主動(dòng)性篩查是否可以降低VRE醫(yī)院內(nèi)攜帶及感染率目前仍存在爭(zhēng)議[6-10]，故目前就是否對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室VRE患者進(jìn)行主動(dòng)性篩查，以及主動(dòng)性篩查實(shí)施時(shí)具體事項(xiàng)的解決方案尚未達(dá)成共識(shí)，本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論及方法，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析,以解除學(xué)術(shù)分歧，探尋更有效的預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)室VRE醫(yī)院內(nèi)傳播及感染的措施。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是在人群中進(jìn)行的前瞻性、用于評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的實(shí)驗(yàn)性對(duì)照研究，是目前評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)嚴(yán)格以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為納入標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上排除大量非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，增加了研究結(jié)果的科學(xué)性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，尚缺乏充足證據(jù)證明在ICU患者中實(shí)施主動(dòng)性篩查可降低VRE醫(yī)院內(nèi)攜帶及感染率，分析原因，納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提及，試驗(yàn)組中觀察到的醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生依從率并不足夠，提示醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生依從性的重要性，這與Derde研究[10]的結(jié)果相符，另監(jiān)測(cè)樣本被集中送至一個(gè)中心進(jìn)行檢測(cè)，平均需5.2日得到培養(yǎng)結(jié)果，期間可能影響對(duì)陽(yáng)性患者及時(shí)實(shí)施接觸隔離，從而影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性；納入文獻(xiàn)未報(bào)道重癥患者與主動(dòng)性篩查相關(guān)的不良反應(yīng)，提示主動(dòng)性篩查對(duì)ICU患者尚屬安全。

由于納入本研究的文獻(xiàn)有限，納入的一個(gè)研究?jī)H介紹了隨機(jī)分配方法，描述了失訪、丟失、退出病例，但未具體描述分配隱藏及實(shí)施盲法，故納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量并不太高，另外，受納入研究數(shù)目的限制，我們亦難以繪制漏斗圖對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，這使本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的代表性和可靠程度相對(duì)受限，故對(duì)本研究結(jié)果的解釋需持謹(jǐn)慎態(tài)度，今后需設(shè)計(jì)更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證評(píng)價(jià)。對(duì)以后開(kāi)展的相關(guān)研究建議如下：嚴(yán)密制定納入標(biāo)準(zhǔn)，以主動(dòng)性篩查+接觸隔離作為試驗(yàn)組，干預(yù)前對(duì)醫(yī)務(wù)人員重點(diǎn)培訓(xùn)；在研究設(shè)計(jì)和實(shí)施中真正做到隨機(jī)分組和分配隱藏；盡量做到有效盲法，減少導(dǎo)致各種偏倚（選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量性偏倚）的可能性。