以治療藥物監(jiān)測(cè)為導(dǎo)向的臨床藥學(xué)實(shí)踐

王友梅，殷煒銘，張小麗，臧發(fā)榮，盧洪慧，林 彬，范煒斌

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院長(zhǎng)興院區(qū)，浙江 湖州 313100)

二十世紀(jì)八十年代，國(guó)際治療藥物監(jiān)測(cè)及毒理學(xué)會(huì)將個(gè)體化藥學(xué)基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域的研究和實(shí)踐統(tǒng)稱(chēng)為治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)[1]。2011年起，我院針對(duì)臨床常用的安全范圍窄，治療指數(shù)低，毒副作用大的藥物如丙戊酸鈉、氨茶堿、地高辛、他克莫司等，開(kāi)展血藥濃度監(jiān)測(cè)。臨床藥師從藥學(xué)角度分析檢測(cè)結(jié)果和患者情況，協(xié)助臨床制定個(gè)體化用藥方案，提高治療用藥的安全性、合理性，使臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)用藥模式提高到比較科學(xué)的水平[2]。

一、材料與方法

(一)納入或排除標(biāo)準(zhǔn)。

采用回顧性分析方法，選取我院2015-2017年間應(yīng)用丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司進(jìn)行治療的患者。排除服藥方法不規(guī)范未達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的樣本以及采血時(shí)間未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)血樣采集時(shí)間的樣本。

(二)采樣方法與檢測(cè)方法。

持續(xù)規(guī)律服用藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，于再次給藥前采集血樣2ml，采血標(biāo)準(zhǔn)如下(見(jiàn)表1)，丙戊酸鈉、茶堿、地高辛采用高效液相色譜儀(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)，他克莫司采用微粒子免疫分析法(Microne Enzyme Immunoassay,MEIA)，檢測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，記錄患者信息。

表1 TDM藥物治療濃度范圍和血樣采集時(shí)間

(三)臨床藥師干預(yù)。

臨床藥師分析未在安全有效治療濃度范圍內(nèi)的樣本，結(jié)合患者病程特點(diǎn)，提出優(yōu)化治療用藥的方案。更改治療方案后再次采血監(jiān)測(cè)，比較調(diào)整用藥前后治療濃度范圍內(nèi)樣本量。

(四)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用t檢驗(yàn)。P<0.01差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié) 果

我院2015-2017年間對(duì)患者進(jìn)行丙戊酸鈉、地高辛、氨茶堿、他克莫司TDM監(jiān)測(cè)共936例。監(jiān)測(cè)結(jié)果如下(見(jiàn)表2)。

三、體 會(huì)

主治醫(yī)生制定患者的初始用藥方案，測(cè)定藥物的穩(wěn)態(tài)谷濃度是否在安全、有效的治療濃度范圍內(nèi)。針對(duì)未在有效治療濃度范圍內(nèi)的樣本，臨床藥師需要考慮如下方面的因素[2-3]：(1)藥理作用特點(diǎn)和藥物不良反應(yīng)；(2)患者生理病理特點(diǎn)及肝腎功能影響；(3)藥物相互作用；(4)患者用藥依從性；(5)藥物劑型、給藥途徑。在異常值分析中，常常需要將所監(jiān)測(cè)藥品的藥理作用特點(diǎn)，藥動(dòng)學(xué)特征、藥物體內(nèi)分布特性，以及患者年齡、性別等生理病理?xiàng)l件，同用藥途徑、近期用藥、飲食等諸多藥源性因素綜合起來(lái)，才能找到適合患者個(gè)體的治療用藥方案。

通過(guò)TDM協(xié)助臨床制定個(gè)體化治療方案，保證治療用藥安全、合理，對(duì)精準(zhǔn)治療和助推學(xué)科發(fā)展意義重大。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，某些年齡、病征等基礎(chǔ)條件相似的患者應(yīng)用相同的治療藥物(如他克莫司)時(shí)，治療效果也存在很大差異。究其原因，與參與藥物體內(nèi)代謝的細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶系有關(guān)。經(jīng)CYP酶系代謝后，藥物的血藥濃度、治療效果和毒性都可能發(fā)生較大的變化。 CYP 在一定的基因指導(dǎo)下合成，人體基因的多態(tài)性決定了 酶的多態(tài)性，從而導(dǎo)致藥物療效和不良反應(yīng)的多樣性［4］。 因此，開(kāi)展基于群體藥動(dòng)學(xué)、藥物代謝酶相關(guān)的基因檢測(cè)， 利用基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)理論，建立大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的精 準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)是今后的發(fā)展方向。

表2 2015-2017年調(diào)整用藥前/后TDM結(jié)果比較n(%)

注：與調(diào)整前相比*P<0.01