吉非替尼耐藥后加量療法對比更換厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值評估

王雷 鄭玉軍 王明吉 代璐璐 李彥君 黃磊

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的常見病理類型, 約80%的肺癌患者確診時(shí)已處于晚期, 錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī), 臨床多以姑息治療為主, 但傳統(tǒng)以鉑類為主的化療方案僅能延長3個(gè)月生存期, 臨床受益并不明顯。分子靶向藥物治療是近年來新型的治療方式, 尤其是吉非替尼在臨床的廣泛使用, 被認(rèn)為是具有表皮生長因子受體(EGFR)突變患者的一線治療藥物,但治療后中位無進(jìn)展時(shí)間僅有6～12個(gè)月即認(rèn)為是吉非替尼耐藥, 需要進(jìn)一步改良治療方案以增強(qiáng)療效［1］。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制, 但兩藥的藥理學(xué)特性有所不同［2］。本研究分析吉非替尼耐藥后加量療法對比更換厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值, 現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月～2017年6月在本院腫瘤科治療的80例吉非替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者, 隨機(jī)分為對照組和觀察組, 各40例。觀察組男21例, 女19例,年齡42～78歲, 平均年齡(64.7±12.3)歲, 病程1～3個(gè)月。對照組男18例, 女 22例 , 年 齡39～79歲, 平 均年齡 (63.5±14.1)歲, 病程1～3個(gè)月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。所有患者均符合晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn), 經(jīng)病理組織活檢確診, 經(jīng)初始吉非替尼治療中位無進(jìn)展生存期＞6個(gè)月病情出現(xiàn)加重；所有患者活動狀態(tài)(PS)評分0～3分, 預(yù)計(jì)生存周期＞3個(gè)月；排除其他類型肺癌患者。

1.2 方法 所有患者均使用吉非替尼［齊魯制藥(海南)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20163465］治療, 初始計(jì)量250 mg/d后有效緩解期均＞6個(gè)月。觀察組給予吉非替尼加量療法, 開始給予375 mg/d, 病情出現(xiàn)進(jìn)展后每次加量125 mg/d, 直至劑量達(dá)到1000 mg/d, 或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng), 或加量后病情反而進(jìn)展＞2個(gè)月, 平均使用劑量為450 mg/d。對照組更換厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字J20120060)治療, 劑量使用150 mg/d, 直至病情出現(xiàn)進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)［3］。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期；依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)［4］判定療效：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)；有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。p＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療有效率為22.50%、疾病控制率為65.00%, 明顯高于對照組的10.00%、42.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n, %)

2.2 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期比較 觀察組疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期明顯長于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。見表 2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組腹瀉、皮疹、藥物相關(guān)性慢性胰腺炎的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表 3。

表2 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期比較

表2 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期比較

注：與對照組比較, ap＜0.05

組別 例數(shù) 疾病進(jìn)展時(shí)間 總生存期觀察組 40 96.2±8.7a 233.5±26.4a對照組 40 82.5±10.4 194.3±23.8 t 6.3903 6.9750 p＜0.05 ＜0.05

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來, 分子靶向治療藥物的問世給晚期肺癌的治療提供了新的途徑, 其能夠靶向治療突變蛋白, 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡, 從而使患者獲得臨床受益, 延長生存周期。吉非替尼是臨床首選肺癌靶向治療藥物, 具有非細(xì)胞毒性和特異靶向性作用, 降低表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK), 抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移, 導(dǎo)致其死亡［5-7］。但常規(guī)劑量治療時(shí)段時(shí)間后, 出現(xiàn)中位無進(jìn)展生存期＞6個(gè)月病情加重, 則發(fā)生耐藥。臨床認(rèn)為耐藥的機(jī)制主要與EGFR基因二次突變、EGFR內(nèi)化現(xiàn)象等有關(guān), 導(dǎo)致了吉非替尼藥理作用的發(fā)揮受到影響。臨床可通過增加吉非替尼劑量來逆轉(zhuǎn)耐藥, 增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性。臨床常規(guī)使用的劑量為250 mg/d, 遠(yuǎn)低于最大劑量100 mg/d, 吉非替尼加量療法可使耐藥腫瘤細(xì)胞中的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路重新開放, 逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制, 且無需治療間隔, 避免了間隔期間腫瘤失控的風(fēng)險(xiǎn)［8］。厄洛替尼的藥理作用類似于吉非替尼, 臨床并無證據(jù)顯示兩藥交叉耐藥, 臨床研究證實(shí)當(dāng)吉非替尼和厄洛替尼均使用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療時(shí)血清中厄洛替尼血藥濃度高于吉非替尼, 因此當(dāng)吉非替尼耐藥后使用厄洛替尼替代具有一定可行性［9,10］。本研究結(jié)果顯示, 觀察組治療有效率、疾病控制率明顯高于對照組,疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期長于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。觀察組腹瀉、皮疹、藥物相關(guān)性慢性胰腺炎的發(fā)生率與對照組比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述, 吉非替尼耐藥后加量療法和更換厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌均有一定療效, 但加量療法效果相對更好, 值得在臨床推廣使用。