天麻超微粉膠囊的制備工藝研究

王詩鷺 喬 楚 劉 桐

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110032）

天麻是蘭科植物天麻的干燥塊莖，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗驚厥等功效，臨床效果顯著[1-3]，天麻素是其主要有效成分。天麻為名貴中藥，為了充分利用資源，中成藥處方中常將其部分或全部干粉入藥，如頭痛寧膠囊的制備工藝中將一部分天麻用水提取制備提取物，剩余部分以細粉形式入藥制成膠囊[4]。天麻細粉的粒度對其有效成分的溶出有較大影響[5-6]，藥效也有區(qū)別[7]。超微粉碎技術(shù)是近年來用于中藥粉碎的綜合性科學(xué)技術(shù)，利用機械或流體動力破壞固體內(nèi)部凝聚力達到超細粉碎的目的。通過超微粉碎技術(shù)制備的中藥具有有效成分釋放快，生物利用度高，粉末分布均勻的優(yōu)點。目前尚無天麻超微粉制劑的發(fā)表文獻，本文利用超微粉碎技術(shù)粉碎天麻飲片，制成天麻超微粉，通過考察天麻素的溶出度、堆密度、休止角和臨界相對濕度確定膠囊的處方組成和制備工藝，為天麻藥材的合理利用、提升中藥飲片的利用率提供實驗依據(jù)。

1 材料與試劑

激光散射儀（Hydro 2000型，英國馬爾文公司）；萬能粉碎機（FW100型，天津泰斯特儀器有限公司）；振動式細胞級超微粉碎機（XDW-6型，濟南天方機械有限公司）；Agilent 1200高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；電子分析天平（AL204型，梅特勒－托利多儀器（上海）有限公司）；天麻素標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110807）；乳糖、微晶纖維素和微粉硅膠為藥用規(guī)格；甲醇、乙腈（色譜純，美國Merck公司）；天麻飲片購自北京同仁堂沈陽大藥房。水為重蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 天麻細粉和超細粉的制備 天麻飲片在60℃干燥3 h，碎至小塊，以萬能粉碎機粉碎，過200目篩制備天麻細粉，再用振動式細胞級超微粉碎機粉碎，裝料系數(shù)為40%，0℃研磨15 min、30 min和45 min制備不同粒度的天麻超細粉（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）。將天麻細粉和3種超細粉用粒度測定儀測定粒徑分布，結(jié)果見表1。

表1 天麻細粉和超細粉的粒徑分布

2.2 天麻細粉和超細粉中天麻素含量測定

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm，5μm)；流動相：乙腈-0.1%冰醋酸 （1∶99）；流速：1.0 mL/min；柱溫40℃；檢測波長220 nm；樣量20μL。

2.2.2 對照品溶液制備和線性關(guān)系考察 精密稱取天麻素對照品13.1 mg，置于10 mL容量瓶中用流動相溶解定容，制成濃度為1.31 mg/mL的天麻素對照品儲備液。再用流動相稀釋成濃度為1.31、6.55、13.10、52.40和104.80 mg/L的天麻素對照品溶液。按照色譜條件分析，測定天麻素色譜峰面積，以峰面積A為縱坐標，質(zhì)量濃度C（mg/L）為橫坐標，繪制標準曲線方程。標準曲線方程為A=27.9454C+5.9771，相關(guān)系數(shù)為0.9998，天麻素在1.31～104.80 mg/L線性關(guān)系良好。

2.2.3 供試品溶液制備和樣品中天麻素含量測定 分別精密稱取0.1 g天麻細粉和超細粉，置于25 mL容量瓶中，加入甲醇20 mL混勻，超聲波提取15 min，冷卻定容至25 mL，過0.45μm濾膜，取續(xù)濾液作為供試品溶液。將對照品與供試品溶液用HPLC分析，測定其中的天麻素含量，結(jié)果見表2，天麻超細粉中天麻素含量高于天麻細粉，說明經(jīng)過超微粉碎后天麻細胞壁破碎，飲片中能夠提取出更多的有效成分。

2.3 天麻素體外溶出度的測定 分別取天麻細粉和天麻超細粉各約2.0 g，按2015版《中國藥典》第四部0931溶出度測定法中的槳法進行測定，以500 mL脫過氣的水為溶出介質(zhì)，37℃轉(zhuǎn)速100 r/min，分別于5、10、15、20、30、60、90和120 min取樣5 mL，同時向溶出杯補充同溫同體積介質(zhì)，取出樣品溶液過0.45μm濾膜，續(xù)濾液按2.2.1色譜條件測定天麻素含量，換算成累計溶出率，結(jié)果見圖1和表3，超細粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ溶出度顯著高于細粉（P＜0.05），3種天麻超細粉溶出度無顯著差異，超細粉Ⅱ和Ⅲ的Td相似，高于超細粉Ⅰ的Td。綜合考慮天麻超細粉的粒度和溶出度，選擇天麻超細粉Ⅱ進行天麻超細粉膠囊的制備。

圖1 天麻細粉和超細粉在水中的體外溶出曲線 （%）

表3 天麻細粉和超細粉中的天麻素溶出度參數(shù)

2.4天麻超細粉膠囊的制備

2.4.1 輔料種類和用量的選擇 天麻超細粉具有一定的吸濕性，流動性較差，需要用輔料來改善流動性和吸濕性方可制成膠囊。將天麻超細粉Ⅱ與乳糖、微晶纖維素和微粉硅膠以8∶1比例混合均勻，置于溫度25℃，相對濕度75%的恒溫恒濕箱中進行吸濕實驗，放置72 h后，稱量質(zhì)量增加情況，計算吸濕百分率。采用漏斗法，將混粉從3支串聯(lián)漏斗中倒入，直至最下面的漏斗的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，量取圓錐體底部直徑和高度，計算休止角，結(jié)果見表4。天麻超微粉加入輔料后流動性均有所改善，吸濕程度降低，以微粉硅膠為輔料時，休止角為31.73°，吸濕百分率較低，因此選用微粉硅膠作為輔料制備天麻超微粉膠囊。

表4 天麻超細粉和輔料的休止角和吸濕百分率

將天麻超細粉Ⅱ與微粉硅膠分別以4∶1、6∶1、8∶1和10∶1比例混合均勻，測量休止角和吸濕百分率，如表5所示，輔料比例增加，休止角和吸濕率變化不大，因此選用天麻超微粉和微粉硅膠比例為8∶1制備天麻超微粉膠囊。

表5 天麻超細粉和不同比例微粉硅膠的休止角和吸濕百分率

2.4.2 臨界相對濕度的測定 取天麻超微粉Ⅱ-微粉硅膠（8∶1） 平鋪于已經(jīng)恒重的稱量瓶底部，厚度約2 mm，置于相對濕度分別為20%、33%、42.8%、59.7%、75.3%、84.3%和92.5%的玻璃干燥器中，放置7 d后稱量。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標，測得樣品的臨界相對濕度為68.7%，見圖2。在粉碎、過篩、分裝和儲存等多個環(huán)節(jié)以及制備天麻超微粉膠囊時，環(huán)境濕度應(yīng)控制在68.7%以下，以避免水分的影響。

圖2 天麻超細粉-微粉硅膠（8∶1）的吸濕平衡曲線 （%）

2.4.3 天麻超微粉膠囊的制備工藝和裝量規(guī)格 經(jīng)測量天麻超微粉II和微粉硅膠（8∶1） 的堆密度為0.72 g/mL，采用0號膠囊填充，每粒膠囊可填充約0.475 g細粉。因此確定天麻超微粉膠囊的制備工藝為：天麻飲片在60℃干燥3 h，砸成小塊，以萬能粉碎機粉碎，過200目篩制備天麻細粉，再用超微粉碎機粉碎，裝料系數(shù)為40%，0℃研磨制備天麻超細粉，控制天麻超細粉的粒度D50約20μm。將天麻超微粉和微粉硅膠按照8∶1比例混合均勻，裝入0號膠囊，裝量為0.48 g/膠囊。按照設(shè)計的制劑工藝制備3批樣品，各項指標均符合2015年中國藥典中對膠囊劑的質(zhì)量要求，表明工藝可行，產(chǎn)品符合要求。

3 討論

天麻是我國名貴的藥食兩用植物，為了充分利用植物資源，中成藥中天麻常以細粉直接入藥，如何充分利用天麻的現(xiàn)有資源是天麻研究熱點之一。超微粉碎技術(shù)是近年來新興的物料加工技術(shù)，通過超微粉碎可提高細胞破壁率，促進有效成分的溶出，提高中藥材利用率。并不是粉碎的粒度越小，對中藥的提取越好。目前已有用超微粉碎技術(shù)加工天麻的文獻報道[5-6]，但并未提出粉碎至多大粒徑從經(jīng)濟學(xué)角度和藥物溶出度來說是適宜的，本文以藥物溶出度為考察指標，選擇粉碎條件，制備適宜粒度的天麻超微粉。并以休止角、吸濕率、臨界相對濕度和堆密度為指標，進一步將天麻超微粉制成膠囊。試驗結(jié)果可進行工業(yè)化推廣，為天麻保健品的開發(fā)提供參考。