以靜脈血栓形成為早期臨床表現(xiàn)的消化道惡性腫瘤的臨床特點研究

韓洪超，許潔*，王愛坤，徐越超

消化道惡性腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，一般情況下，當(dāng)腫瘤進展至中晚期時常并發(fā)靜脈血栓形成（venous thromboembolism，VTE），尤其是經(jīng)過外科手術(shù)以后更容易出現(xiàn)，包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）［1-3］。然而少部分起病隱匿的、無常見臨床癥狀的消化道惡性腫瘤，其在早期有時會出現(xiàn)以VTE為首發(fā)且單一的臨床表現(xiàn)。面對此類患者，臨床醫(yī)生容易出現(xiàn)對消化道惡性腫瘤的漏診和誤診，延誤對腫瘤的及時治療［4］。因此，了解并探討以VTE為早期臨床表現(xiàn)的消化道惡性腫瘤的臨床特點，對該類疾病的臨床診斷及早期治療具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析了鹽城市第三人民醫(yī)院2012年1月—2017年1月收治的消化道惡性腫瘤并發(fā)VTE患者的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對以VTE為早期臨床表現(xiàn)的消化道惡性腫瘤的診治意識，及時診斷和正確治療，改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1月—2017年1月鹽城市第三人民醫(yī)院收治的、被明確診斷為消化道惡性腫瘤并發(fā)VTE的患者42例。消化道惡性腫瘤以最終病理結(jié)果為診斷依據(jù)。VTE診斷依據(jù)：DVT表現(xiàn)為患者患側(cè)疼痛腫脹、行走后加重、皮膚張力及皮溫升高，Homans征陽性，彩色多普勒超聲檢查證實下肢深靜脈內(nèi)血栓形成。PE表現(xiàn)為突然出現(xiàn)胸痛、胸悶、咯血、咳嗽及呼吸困難等癥狀，螺旋CT肺動脈造影（CTPA）提示有PE［5］。納入標(biāo)準：（1）已明確診斷消化道惡性腫瘤，術(shù)后或診治期間首次出現(xiàn)VTE；（2）以VTE為首發(fā)臨床癥狀，繼而診斷出消化道惡性腫瘤。排除標(biāo)準：（1）1年以內(nèi)有重大創(chuàng)傷及相關(guān)手術(shù)史；（2）有其他系統(tǒng)腫瘤病史，有放化療史；（3）有長期口服避孕藥物及抗凝藥物史。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 采用回顧性研究方法，在醫(yī)院病案科通過查閱病歷收集研究對象的資料。將所有入選患者統(tǒng)一編號，詳細登記患者信息，包括患者性別、入院時的年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、有無合并癥（如糖尿病、高血壓、高脂血癥）、VTE發(fā)生部位（肺、左下肢、右下肢、雙下肢）、腫瘤發(fā)生部位〔如食道、胃、結(jié)直腸、胰腺、肝膽系統(tǒng)（包括肝、膽管及膽囊）〕、腫瘤的組織學(xué)類

型及侵犯程度（神經(jīng)侵犯、脈管侵犯）、入院時首次相關(guān)實驗室檢查結(jié)果（D-二聚體、血小板計數(shù)、血紅蛋白、纖維蛋白原等）。

1.2.2 研究分組 將以VTE為首發(fā)癥狀就診、進一步診斷出消化道惡性腫瘤、且未接受手術(shù)治療的患者（包括入院前存在不明原因VTE，以首次消化道惡性腫瘤癥狀再次入院的患者）為研究組；以消化道惡性腫瘤診斷入院，在醫(yī)院接受手術(shù)之后或診治期間首次出現(xiàn)VTE的患者（包括既往有消化道惡性腫瘤病史及相關(guān)手術(shù)史，以首次VTE癥狀入院的患者）為對照組。兩組患者均接受了規(guī)范的抗凝、溶栓或下腔靜脈濾器植入等治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 2012年1月—2017年1月，鹽城市第三人民醫(yī)院共收治VTE患者271例，其中原發(fā)性VTE患者153例；共收治消化道惡性腫瘤患者5 734例。最終納入本研究的消化道惡性腫瘤并發(fā)VTE患者42例，研究組17例，對照組25例。研究組中，首次因DVT急診入院治療，在院接受完善檢查時無意中發(fā)現(xiàn)并確診惡性腫瘤者9例；DVT口服藥物治療期間門診復(fù)查時無意中發(fā)現(xiàn)并確診惡性腫瘤者6例；有多次不明原因VTE發(fā)作史，入院后經(jīng)內(nèi)鏡、增強CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）等系列檢查發(fā)現(xiàn)并確診消化道惡性腫瘤者2例。對照組25例患者VTE均發(fā)生于消化道腫瘤外科術(shù)后1個月內(nèi)。對照組和研究組性別、VTE發(fā)生在雙下肢的患者比例、腫瘤發(fā)生在胃部的患者比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組和研究組年齡、BMI、合并癥、VTE發(fā)生部位（除外雙下肢）、腫瘤的組織學(xué)類型及腫瘤侵犯情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較 對照組和研究組在D-二聚體水平、血小板計數(shù)、血紅蛋白及纖維蛋白原水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。貧血的診斷標(biāo)準為：成年男性血紅蛋白低于120 g/L、成年女性低于110 g/L［6］，本研究兩組患者均存在貧血。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups

表2 兩組患者相關(guān)實驗室檢查結(jié)果比較（x±s）Table 2 Comparison of laboratory test results between the two groups

3 討論

VTE是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及臨床抗腫瘤治療過程中常見的并發(fā)癥，尤其常見于進展期惡性腫瘤患者，接受外科手術(shù)、放化療、深靜脈置管的患者，以及高齡、絕對臥床的患者等［1-3］。通常情況下，對于已確診的惡性腫瘤患者，臨床醫(yī)師對VTE的診斷意識較為敏感，一旦腫瘤患者出現(xiàn)PE或DVT相關(guān)癥狀，通過CTPA或彩色多普勒超聲檢查很容易做出明確診斷。然而，一部分起病隱匿的惡性腫瘤在癌灶發(fā)展的早期，罕以VTE為首要臨床表現(xiàn)［3-4，7-8］。不僅國內(nèi)外相關(guān)文獻報道較少，臨床醫(yī)師也缺乏對以VTE為單一首發(fā)癥狀的患者及時做出惡性腫瘤相關(guān)診治措施的意識。本研究的創(chuàng)新點和設(shè)計思路為：將納入的所有被明確診斷為消化道惡性腫瘤并發(fā)VTE的患者分為兩組，研究組為臨床上首先出現(xiàn)VTE，進而發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者；對照組為已經(jīng)確診惡性腫瘤，一段時間后并發(fā)VTE。旨在探討和比較兩類患者的臨床特點，提高以VTE為首發(fā)癥狀的消化道惡性腫瘤患者腫瘤疾病的診出率。

本研究結(jié)果顯示，收治消化道惡性腫瘤患者5 734例中，腫瘤并發(fā)VTE的患者共42例，腫瘤并發(fā)VTE發(fā)生率為0.7%（42/5 734）；原發(fā)性VTE患者中檢出隱匿性消化道惡性腫瘤17例，檢出率為11.1%（17/153），均略低于既往文獻報道［3，8］。這可能與本次研究局限于消化道惡性腫瘤且剔除了放化療腫瘤病例有關(guān)。查閱本研究17例以VTE為首發(fā)癥狀的腫瘤患者的診治資料，其中15例患者被發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤為臨床醫(yī)師的“意外發(fā)現(xiàn)”，并非為從VTE癥狀懷疑可能患有惡性腫瘤，從而進行相關(guān)檢查這一診斷流程。這提示臨床醫(yī)師若僅關(guān)注VTE本身的治療而忽略與惡性腫瘤相關(guān)或并存的繼發(fā)癥狀或特征，極易導(dǎo)致腫瘤的漏診或誤診。而另外2例VTE患者的診治過程更具有警示意義，其雙下肢曾交替出現(xiàn)DVT，抗凝治療階段經(jīng)本院及外院多次檢查未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤、也無相關(guān)消化道惡性腫瘤的癥狀，但最終分別于DVT首次出現(xiàn)后的5個月、1年后再次通過聯(lián)合胃鏡、腸鏡及PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)消化道惡性腫瘤，這一診治過程與既往文獻報道相似［9］。因此，對于不明原因的VTE患者，若各項檢查仍未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，建議跟蹤隨訪1年以上。

本研究結(jié)果顯示，研究組男性患者比例（70.6%，12/17）明顯高于對照組（36.0%，9/25）；研究組發(fā)生胃部惡性腫瘤的患者比例（52.9%，9/17）明顯高于對照組（20.0%，5/25）；研究組發(fā)生雙下肢VTE的患者比例明顯高于對照組。而兩組在年齡、BMI、合并癥、腫瘤發(fā)生部位（除外胃部）、VTE發(fā)生部位（除外雙下肢）、腫瘤侵犯情況方面無明顯差異。這提示，以原發(fā)性VTE為早期臨床表現(xiàn)的消化道惡性腫瘤患者，男性患者發(fā)病率相對較高，且以胃惡性腫瘤為主，且雙側(cè)DVT的發(fā)生率較高，這與既往文獻報道一致［3，8］。提醒臨床醫(yī)生在診治過程中，若遇有不明原因的VTE患者，尤其是男性、雙側(cè)下肢VTE患者，應(yīng)高度警惕其并發(fā)胃惡性腫瘤的可能性。另外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的腫瘤病理類型均以腺癌為主（對照組88.0%、研究組88.2%），與既往文獻報道相符［3，8］，這在一定程度上說明腺癌易并發(fā)VTE。

本研究結(jié)果顯示，對照組和研究組患者入院時均存在貧血，其中研究組血紅蛋白水平〔（83±16）g/L〕明顯低于對照組〔（103±13）g/L〕，提示貧血程度可能更重，以VTE為首要臨床表現(xiàn)的腫瘤患者在出現(xiàn)相關(guān)VTE癥狀前，可能已經(jīng)伴隨著惡性腫瘤的發(fā)生與進展。本研究結(jié)果顯示，兩組患者D-二聚體水平、血小板計數(shù)、血紅蛋白及纖維蛋白原水平均有明顯差異?？勺鋈缦峦茰y：作為惡性腫瘤預(yù)后指標(biāo)之一的D-二聚體［10］，若其水平特異性升高且伴促凝物質(zhì)如纖維蛋白原、血小板計數(shù)的高表達，在臨床上可能預(yù)示潛在性惡性腫瘤的發(fā)生，提醒臨床醫(yī)生提高警惕，對惡性腫瘤進行排查。

本研究雖對以VTE為早期臨床表現(xiàn)的消化道惡性腫瘤患者的臨床特征進行了初步的分析與探討，但仍存在一定的局限性。由于本次研究樣本量較少且僅局限于消化道系統(tǒng)，尚不足以代表整體；以VTE為早期臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤亦可出現(xiàn)于泌尿及生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。對于腫瘤相關(guān)的組織因子（TF）、癌促凝物（CP）及腫瘤壞死因子（TNF）在兩組中是否存在著差異，仍需下一步前瞻性研究進行探討。另外，兩組患者的生存率差異以及以VTE為早期臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展，也需多系統(tǒng)、大樣本、多中心的研究進行進一步深入探討。

作者貢獻：韓洪超負責(zé)本文的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果分析與討論、論文撰寫及對本文負責(zé)；許潔進行質(zhì)量控制與審校；王愛坤及徐越超負責(zé)研究的實施與可行性分析、資料收集及評估。

本文無利益沖突。