陀螺刀立體定向放療聯(lián)合全腦放療治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究▲

蒙富斌 王洪乾 高 揚(yáng) 蘇善寧 朱均強(qiáng)

(廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院放療科，玉林市 537000)

惡性腫瘤患者中有20%～40%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其自然生存期僅為1～2個(gè)月[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法包括放射治療、手術(shù)、化療等。雖然傳統(tǒng)全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)能延長(zhǎng)5～6個(gè)月的中位生存時(shí)間[2-3]，但并不能令人滿意。隨著立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy，SRT)的普遍應(yīng)用，其依靠定位精準(zhǔn)和高劑量適形照射而實(shí)現(xiàn)提高轉(zhuǎn)移瘤局部劑量和減輕對(duì)周圍重要結(jié)構(gòu)的損傷。陀螺刀即陀螺旋轉(zhuǎn)60Co立體定向放療系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)的立體定向精確放療。研究表明SRT聯(lián)合WBRT可明顯延長(zhǎng)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤總生存期和提高局部控制率，然而在臨床中有部分患者不能耐受WBRT[4]。有研究認(rèn)為全腦放療會(huì)降低神經(jīng)認(rèn)知功能，或認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用SRT治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤可避免全腦放療[5]。針對(duì)上述爭(zhēng)議，本文嘗試分析SRT和SRT+WBRT治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤之間的差異?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2017年12月于我院就診的76例惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)惡性腫瘤經(jīng)病理確診；②影像學(xué)CT和(或)MRI診斷為腦轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移數(shù)目2～4個(gè)， 最大轉(zhuǎn)移灶直徑≤4 cm；③年齡18～70歲；④體力狀況評(píng)分(KSP)≥70)，腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(RPA)Ⅰ類和Ⅱ類。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)惡性腫瘤未經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；②年齡<18歲或>70歲；③腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)為1個(gè)或≥5個(gè)；④既往有顱腦放療史或合并有其他嚴(yán)重顱腦疾??；⑤臨床資料齊全者。符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的76例患者中，接受SRT治療的36例為對(duì)照組，接受SRT聯(lián)合WBRT治療的40例為觀察組。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 [n(%)]

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 SRT采用上海伽瑪星公司生產(chǎn)的GMX-B型陀螺旋轉(zhuǎn)60Co立體定向放療系統(tǒng)，使用面罩和真空負(fù)壓袋固定。GE模擬定位機(jī)按層厚2 mm掃描圖像，圖像三維計(jì)劃系統(tǒng)重建。參照MRI或MRI融合在CT定位圖像上勾劃出靶區(qū)大體腫瘤體積(GTV)，外放2 mm形成計(jì)劃靶體積(PTV)。處方劑量參考美國(guó)放療協(xié)作組(RTOG)建議[6]，50%等劑量線包括90%PTV，總劑量30～45 Gy，3～5 Gy/次，6～15次，每日或隔日照射。

1.2.2 觀察組 SRT方法同對(duì)照組，全腦放療后行SRT加量治療劑量為 12～20 Gy，分4～6次完成。WBRT采用三維適形放療技術(shù)，放療靶區(qū)為全腦。劑量30 Gy(3 Gy/次，1次/d)或40Gy(2Gy/次，1次/d)。

1.2.3 其他治療 同時(shí)對(duì)顱內(nèi)高壓患者在放療期間均予甘露醇、地塞米松等對(duì)癥脫水、降顱壓等處理。

1.3 隨訪 放療結(jié)束后1個(gè)月首次復(fù)診，以后每隔3個(gè)月復(fù)查1次至1年或更長(zhǎng)時(shí)間。如病情穩(wěn)定可每半年復(fù)查1次，每次隨訪均行頭顱增強(qiáng)磁共振檢查。密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)展，則按臨床需要進(jìn)行補(bǔ)救治療。

1.4 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算客觀緩解率(ORR)即完全緩解率與部分緩解率之和(CR+PR)。毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)參照CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)。生存期為腦轉(zhuǎn)移瘤診斷至各種原因所致死亡的間隔時(shí)間。顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)定義為治療結(jié)束后顱內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，無顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)定義為末次隨訪或死亡未出現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià) 所有患者均為完整治療結(jié)束病例，截至2017年12月15日隨訪率為100%。治療1個(gè)月后經(jīng)CT或MR評(píng)價(jià)療效，病情進(jìn)展和局部新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤均經(jīng)CT或MR確診。兩組客觀緩解率、轉(zhuǎn)移瘤局部控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。對(duì)顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)患者進(jìn)行的挽救治療措施包括重復(fù)應(yīng)用SRT或補(bǔ)充WBRT。對(duì)照組3例拒絕再次放療，其余均進(jìn)行挽救治療。

表2 兩組患者療效情況比較 [n(%)]

2.2 生存分析 對(duì)照組患者中位生存時(shí)間為12個(gè)月，觀察組為13個(gè)月，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.191，P=0.283)。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 毒副作用 放療過程中必要時(shí)行脫水降顱壓和糖皮質(zhì)激素等處理，所有患者均完成治療。兩組患者放療急性毒副反應(yīng)主要有乏力、納差、脫發(fā)、腦水腫等，晚期反應(yīng)表現(xiàn)為腦組織的壞死、認(rèn)知障礙、記憶力下降等。反應(yīng)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，未觀察到Ⅳ～Ⅴ級(jí)的毒副反應(yīng)。

3 討 論

目前對(duì)于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方案尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。WBRT或WBRT+SRT是主流的治療方法。研究[1]顯示，WBRT+SRT治療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤比WBRT可獲得更好的生存獲益(6.5個(gè)月vs 4.9個(gè)月)，但在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存率方面無明顯改善，而WBRT+SRT可提高顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤(2～3個(gè)轉(zhuǎn)移瘤)的控制率，改善患者的一般狀態(tài)。建議WBRT+SRT作為不可切除單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦WBRT+SRT可以應(yīng)用于多發(fā)的(個(gè)數(shù)<5，直徑<4 cm)患者，能夠提高局部控制率及全腦控制率。Sanghavi等[7]認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤>1個(gè)，伴有其他部位病變和KPS<70的患者仍然能從WBRT+SRT中得到生存獲益。然而WBRT治療周期長(zhǎng)，可能導(dǎo)致晚期腦神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上也在探求其他治療方式來改善目前的治療現(xiàn)狀。

SRT特別適用于放射線不敏感的原發(fā)灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，有利于腦功能及神經(jīng)認(rèn)知功能的保護(hù)，而且可在腫瘤進(jìn)展時(shí)反復(fù)多次使用。一些學(xué)者嘗試在少轉(zhuǎn)移病灶患者單獨(dú)應(yīng)用SRT治療。刁煥榮等[8]認(rèn)為對(duì)于顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，單純SRS與SRS+全腦放療相比，雖然在局部控制率方面處于劣勢(shì)，但在生存率方面二者無顯著性差異。李祥攀等[9]回顧性分析顯示SRT對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有較好療效且單純SRT、SRT+WBRT的治療結(jié)果相似。關(guān)于單獨(dú)應(yīng)用SRT對(duì)腦神經(jīng)認(rèn)知功能保護(hù)，Sperduto等[10]研究SRT加WBRT治療的患者比單獨(dú)SRT治療的患者在三個(gè)月后其神經(jīng)認(rèn)知功能下降得更明顯。由于SRT更加適用于有4個(gè)或更少的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，且單用SRT在獲得同樣效果的同時(shí)避免了全腦照射所致神經(jīng)認(rèn)知損害，這是本研究觀察單純陀螺刀立體定向放療治療2～4個(gè)病灶的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤床療效的初衷。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的局部控制失敗率約為15%，而且局部進(jìn)展病例都是腫瘤體積較大的患者。導(dǎo)致復(fù)發(fā)考慮有兩個(gè)主要原因：首先，陀螺刀以50%劑量曲線包括80%以上病灶體積，雖然腫瘤中心的最大劑量可達(dá)到80 Gy以上，但周邊劑量為38～45 Gy，這可能達(dá)不到腫瘤的致死劑量；其次，直徑越大腫瘤給予處方劑量偏低，腦轉(zhuǎn)移瘤SRT治療劑量參考RTOG的推薦劑量，也是參考了單次X刀或伽馬刀推薦處方計(jì)量，然而這一標(biāo)準(zhǔn)的制定是以不良反應(yīng)限制為基礎(chǔ)的，并非基于療效考慮。本研究中，對(duì)照組顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為52.8%，明顯高于觀察組。大部分患者經(jīng)過積極挽救治療，包括進(jìn)行應(yīng)用SRT或補(bǔ)充WBRT，治療后隨訪腫瘤也獲得良好控制和相似的生存期。對(duì)照組至少約一半的患者避免了全腦放療。

兩組患者從腦轉(zhuǎn)移瘤確診到各種原因所致死亡中位生存期為12個(gè)月和13個(gè)月，與既往WBRT的3～6個(gè)月的中位生存期相比可能有所延長(zhǎng)，與陳秀軍等[11]報(bào)道結(jié)果相似。高紅祥等[12]報(bào)道WBRT+SRT和單純SRT分別為8個(gè)月和9個(gè)月，其中多因素分析顯示KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制、病理、前期顱內(nèi)處理可影響生存率。本研究組卡氏評(píng)分均≥70分，而且原發(fā)病灶控制較好，這也是生存率略高的原因。

綜上所述，陀螺刀立體定向放療是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的有效治療手段。單純SRT與WBRT+SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤(2～4個(gè)病灶)的局部控制率相仿，雖然顱內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率增加,但經(jīng)過積極監(jiān)測(cè)和挽救治療后兩者有相似的生存期，可使一部分患者免于全腦放療。