肝動(dòng)脈灌注化療在胃癌肝轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用

劉寶將，朱 旭，劉 鵬

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所介入治療科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中其發(fā)病率居第5位，死亡率居第3位[1]，約50%胃癌發(fā)生于亞洲患者[2]。多數(shù)患者確診胃癌時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]，其中4%～14%為肝轉(zhuǎn)移，此時(shí)患者5年生存率≤10%[4-5]。目前對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療仍存在爭(zhēng)議，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[3]、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO)原發(fā)性胃癌診療指南(2017.V1)[6]及日本胃癌治療指南(2014 ver.4)[7]均推薦對(duì)伴有轉(zhuǎn)移的胃癌采用化療、放療、局部治療如射頻消融、灌注化療等綜合治療。肝動(dòng)脈灌注(hepatic arterial infusion， HAI)化療是通過(guò)肝動(dòng)脈導(dǎo)管將化療藥物長(zhǎng)時(shí)間、穩(wěn)定地泵入肝臟及腫瘤組織的一種治療策略。近年來(lái)，有學(xué)者[8]對(duì)HAI化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)價(jià)，認(rèn)為HAI化療是一種安全、有效的治療方法，在晚期胃癌多學(xué)科綜合治療中具有重要作用。本文主要對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移HAI化療的療效及預(yù)后影響因素進(jìn)行綜述。

1 HAI化療的原理、適應(yīng)證、禁忌證、常用藥物及不良反應(yīng)

1.1 原理 研究[9]發(fā)現(xiàn)，HAI化療治療肝癌時(shí)，患者肝臟局部藥物濃度可高達(dá)全身藥物濃度的100～400倍,而腫瘤組織藥物濃度則高于正常肝組織的5～20倍，且重復(fù)性好，藥物速度可控。目前HAI化療已廣泛應(yīng)用于臨床[10]。HAI化療多采用Seldinger插管法經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈，引入導(dǎo)絲插入導(dǎo)管，肝動(dòng)脈造影后超選至靶動(dòng)脈。采用一次大劑量沖擊療法、留置肝動(dòng)脈化療泵持續(xù)灌注化療等方法，可使藥物維持在一定濃度而殺滅腫瘤細(xì)胞。

1.2 適應(yīng)證及禁忌證 HAI化療的適應(yīng)證包括：①失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌患者；②肝功能較差或難以超選擇性插管者；③肝癌外科手術(shù)后復(fù)發(fā)或術(shù)后預(yù)防性灌注化療。HAI化療無(wú)絕對(duì)禁忌證,但對(duì)嚴(yán)重肝功能障礙、大量腹腔積液、重度黃疸及外周血白細(xì)胞<3×109/L者應(yīng)慎用。

1.3 HAI化療藥物 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil， 5-FU)、順鉑(cisplatin， CDDP)、絲裂霉素(mutamyci， MMC)、阿霉素及其衍生物、奧沙利鉑、伊立替康等均為常用的灌注化療藥物，主要通過(guò)肝臟代謝，外周藥物濃度較小，較為安全[11]。

1.4 不良反應(yīng) HAI化療的不良反應(yīng)分為藥物毒性反應(yīng)及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥。消化道癥狀為最常見(jiàn)的藥物毒性反應(yīng)，Barnett等[12]分析HAI化療后4 580例患者，發(fā)現(xiàn)約22%出現(xiàn)消化道癥狀。5-FU與消化道癥狀及骨髓抑制有明顯相關(guān)性，伊立替康與骨髓抑制明顯相關(guān)，另外5-FU也與硬化性膽管炎及化學(xué)性肝炎明顯相關(guān)[13]。導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥一般與導(dǎo)管尖端插入動(dòng)脈的位置及導(dǎo)管型號(hào)等有關(guān)[14]。在操作過(guò)程中采取一些預(yù)防措施，如選擇適當(dāng)直徑的導(dǎo)管以及進(jìn)行保護(hù)性栓塞等有利于減少不良反應(yīng)[11]。

2 HAI化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效

2.1 有效性及患者生存結(jié)果 多項(xiàng)研究[15-20]對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移HAI化療的有效性及患者生存結(jié)果見(jiàn)表1，不同研究中報(bào)道的中位生存期及HAI化療有效率的差別可能與化療方案的選擇、原發(fā)灶的病理類型等有關(guān)。

2.2 HAI化療在胃癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除中的應(yīng)用 臨床僅0.4%～1.0%的胃癌患者可接受根治切除術(shù)，患者5年生存率約10%～20%[5]，且其中60%～75%術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。HAI化療可有效防止胃癌肝轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期[15-21]。預(yù)防性HAI化療尤適用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)患者。陳繼紅等[18]對(duì)胃癌并多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者姑息性胃切除術(shù)后應(yīng)用HAI化療，發(fā)現(xiàn)HAI化療組中位生存期為13.7個(gè)月,無(wú)HAI化療組為9.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

研究[22]表明，術(shù)前灌注化療可減輕腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)成功率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期；同時(shí)可為不可切除的患者爭(zhēng)取手術(shù)切除機(jī)會(huì)。與全身化療相比，對(duì)無(wú)肝轉(zhuǎn)移胃癌患者行根治性切除術(shù)后HAI化療可明顯延緩患者術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的時(shí)間[23]。

2.3 HAI化療與其他治療療效對(duì)比

2.3.1 與全身靜脈化療對(duì)比 胃癌肝轉(zhuǎn)移常用治療方案為全身靜脈化療[7]，但不良反應(yīng)明顯，患者耐受性差。目前暫無(wú)國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。對(duì)人內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性或低表達(dá)的患者，仍以5-FU為基礎(chǔ)化療藥物，聯(lián)合紫杉類或鉑類；對(duì)HER-2表達(dá)陽(yáng)性的患者可考慮應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體。FOLFOX方案(5-FU、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)是東亞國(guó)家胃癌的首選方案，目前常用的FOLFOX方案有效率為54%～72.6%，患者中位生存期為6.9～11.9個(gè)月[24]；另有研究[25]報(bào)道，應(yīng)用XELOX方案治療患者的中位生存期為9.4個(gè)月。王懷璋等[19]對(duì)比分析HAI化療及全身靜脈化療的療效，發(fā)現(xiàn)觀察組(HAI化療，23例)及對(duì)照組(全身靜脈化療，26例)近期有效率分別為100%及23.1%；患者1、2、3年生存率分別為100%、73.9%、39.1%及57.7%、30.8%、11.5%，觀察組中位生存期為24個(gè)月,而對(duì)照組僅為12個(gè)月；且觀察組中更少出現(xiàn)不良反應(yīng)(腹腔積液發(fā)生率17.40% vs 42.30%，P<0.05)。與全身靜脈化療相比，HAI化療可減少不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

2.3.2 與姑息性切除術(shù)對(duì)比 病灶<5 cm、單葉轉(zhuǎn)移是姑息性切除胃癌肝轉(zhuǎn)移的最佳指征[26]。研究[27]報(bào)道，對(duì)胃癌伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行姑息性手術(shù)切除并不能提高患者的生存率。陳俊強(qiáng)等[28]收集24例胃癌伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移但無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)其中10例行HAI化療(HAI組),14例行姑息性胃切除術(shù)(姑息切除組)，發(fā)現(xiàn)HAI化療組中位生存期明顯長(zhǎng)于姑息切除組[(476士118)天 vs (202士25)天，P=0.0198]。對(duì)于胃癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，HAI化療療效優(yōu)于姑息性切除治療。

表1 不同研究中HAI化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的有效性及患者生存結(jié)果

注：5-FU：5-氟尿嘧啶；FEM:5-FU、表柔比星、絲裂霉素；EFP：5-FU、順鉑、足葉乙甙；CR：完全緩解；PR部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展；有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%；*：中位生存期

2.4 HAI化療聯(lián)合TACE胃癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 HAI化療聯(lián)合其他局部治療方案，有利于提高患者生存率，延長(zhǎng)生存時(shí)間[8]，HAI化療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是常見(jiàn)的聯(lián)合治療方案，保證療效的關(guān)鍵在于尋找并栓塞腫瘤側(cè)支血供，對(duì)富血供病灶尤其應(yīng)積極進(jìn)行栓塞。HAI化療聯(lián)合TACE時(shí)可減少化療藥物用量，以進(jìn)一步減少患者全身不良反應(yīng)[29-30]。

3 影響HAI化療的預(yù)后因素

影響HAI治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效的預(yù)后因素主要為有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、胃癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、化療方案的選擇及患者血清CEA水平等[13]。

3.1 肝外轉(zhuǎn)移 胃癌肝轉(zhuǎn)移患者伴肝外轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后差，生存期短。Kumada等[31]發(fā)現(xiàn)，對(duì)不可切除胃癌肝轉(zhuǎn)移患者采用同樣HAI化療方案，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移者與伴肝外轉(zhuǎn)移者1年生存率分別為56.5%、23.0%，中位生存期為12.9、8.8個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

3.2 胃癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移更差。Kumada等[31]發(fā)現(xiàn)，HAI化療治療同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的有效率明顯低于其治療異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的有效率[41.7%(15/36) vs 74.1%(20/27)，P<0.05]。Nashimoto等[32]研究結(jié)果顯示，19例同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者及9例異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者HAI化療后2年生存率分別為10.5%及53.3%。

3.3 化療方案 HAI化療方案是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的重要因素。目前臨床常用HAI化療方案與胃癌化療方案類似。Yonemura等[33]報(bào)道，MMC靜脈給藥(39例)、MMC HAI給藥(19例)及MMC+CDDP HAI給藥(24例)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的有效率分別為4%、29%及73%，患者中位生存時(shí)間分別為2.9、2.9及11.8個(gè)月，MMC+CDDP HAI給藥效果最佳。Hashimoto等[34]對(duì)17例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行HAI化療，其中7例(FEM方案組)采用5-FU、表柔比星及MMC，10例(非FEM方案組)采用其他化療藥物，2組有效率分別為33.3%、10.0%，患者1年生存率分別為51.4%、10.0%，中位生存期分別為430天、147天，F(xiàn)EM組優(yōu)于非FEM組。

3.4 血清CEA水平 研究[15]報(bào)道，血清CEA水平變化是胃癌肝轉(zhuǎn)移HAI化療的預(yù)后因子，術(shù)前CEA水平越高，預(yù)后越差。

4 展望

HAI化療因局部控制率高、不良反應(yīng)少、可重復(fù)性好在胃癌肝轉(zhuǎn)移局部治療中具有優(yōu)勢(shì)，在肝切除術(shù)前及術(shù)后的輔助化療、聯(lián)合TACE治療等方面均顯示出較好的應(yīng)用前景。有學(xué)者[35]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行HAI化療，亦可獲得較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。但另有研究[36]表明，HAI化療雖可提高治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的近期有效率，卻并不能提高患者的總生存率。近年有關(guān)HAI化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的研究多為病例報(bào)道或小樣本研究，有待今后開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證HAI化療用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的安全性及有效性。