EPO對(duì)于腎性貧血和癌性貧血藥物治療現(xiàn)狀

張磊

摘 要： 貧血是指在一定容積的循環(huán)血液內(nèi)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白量以及紅細(xì)胞壓積均低于正常標(biāo)準(zhǔn)者稱為貧血。腎性貧血和癌性貧血是臨床上比較常見(jiàn)且比較嚴(yán)重的貧血病癥。腎性貧血是慢性腎衰的主要并發(fā)癥之一，其貧血程度往往與腎功能減退程度呈正相關(guān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及重返社會(huì)的可能性。貧血是癌癥治療中較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，癌癥本身可引起貧血，各種治療方法也可導(dǎo)致貧血。

關(guān)鍵詞： 腎性貧血；癌性貧血

一、腎性貧血和癌性貧血

慢性腎功能衰竭已成為世界范圍內(nèi)繼心腦血管疾病、腫瘤和糖尿病后嚴(yán)重威脅人類健康的一大公害。當(dāng)腎臟受損時(shí)，促紅素產(chǎn)生減少，往往導(dǎo)致慢性腎功能不全患者發(fā)生嚴(yán)重貧血。目前認(rèn)為腎性貧血是由多種因素所致，如EPO的缺乏或產(chǎn)生相對(duì)不足，尿毒癥血漿中存在紅細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子，紅細(xì)胞壽命縮短，失血，鐵和葉酸的缺乏，鋁中毒等，其中以EPO不足為主要原因[1]。

腎性貧血發(fā)病機(jī)制：（1）紅細(xì)胞生成減少。（2）紅細(xì)胞破壞增多。（3）紅細(xì)胞丟失增加。（4）甲狀旁腺功能亢進(jìn)。（5）營(yíng)養(yǎng)不良。腎性貧血的血液學(xué)表現(xiàn)主要為輕、中度貧血，且貧血程度與腎功能改變成正比[2]。

慢性腎臟病和腎衰時(shí)，促紅素相對(duì)缺乏的原因十分復(fù)雜，可能包括腎臟的成纖維細(xì)胞破壞或表型轉(zhuǎn)化導(dǎo)致促紅素生成細(xì)胞減少、腎小管細(xì)胞損傷使旁分泌信號(hào)缺乏、病變局部的炎癥介質(zhì)抑制促紅素生成以及肝臟代償生成促紅素不足等。因此，慢性腎衰的腎性貧血有賴于EPO治療方能得以改善，其治療效果對(duì)慢性腎衰竭患者的預(yù)后及其生存質(zhì)量有著重要影響。

腫瘤相關(guān)性貧血是惡性腫瘤常見(jiàn)的伴隨疾病之一。腫瘤相關(guān)性貧血主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過(guò)程中以及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血[3]。在腫瘤患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)貧血癥，其發(fā)生率在40%以上，化療的腫瘤患者出現(xiàn)貧血的幾率上升到90%。臨床研究發(fā)現(xiàn)，貧血對(duì)腫瘤放化療的療效、生存期以及生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。腫瘤相關(guān)性貧血與病人生活質(zhì)量關(guān)系密切。目前多個(gè)研究證實(shí)，腫瘤相關(guān)性貧血是導(dǎo)致腫瘤患者生活質(zhì)量下降的重要因素之一。

二、貧血癥治療常用藥物

1.左卡尼丁為一種抗氧化劑，可抑制H2O2對(duì)HK-2細(xì)胞的損傷，其機(jī)制可能與減少氧化自由基生成、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化損傷能力和阻斷氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。其主要用于慢性腎臟病長(zhǎng)期透析患者因肉堿缺乏導(dǎo)致的并發(fā)癥。其不良反應(yīng)癥狀涉及多個(gè)系統(tǒng)，可表現(xiàn)為胸痛、頭痛、注射部位疼痛，心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為高血壓、心動(dòng)過(guò)速，消化系統(tǒng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)為甲狀腺異常。

2.近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者體內(nèi)抗氧化劑活性降低導(dǎo)致紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化引起的紅細(xì)胞壽命縮短和溶血機(jī)制異常也是貧血的原因之一。還原型谷胱甘肽（GSH）及其相關(guān)的酶是紅細(xì)胞內(nèi)重要的自由基清除物質(zhì)之一，可激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝。還原型谷胱甘肽（GSH）應(yīng)用于腎性貧血，可通過(guò)靜脈注射或肌肉注射給藥。但該藥品主要作為輔助治療，且需要每天注射，過(guò)量注射可能影響化療效果。

3.鐵是合成血紅蛋白的必需物質(zhì)，鐵的缺乏在慢性腎臟病患者中是常見(jiàn)的，特別是血液透析患者。其原因包括頻繁的取血化驗(yàn)、存留在透析管路和透析器中的血以及胃腸道失血等造成大量血的流失，而僅靠胃腸道對(duì)鐵的吸收則不足以補(bǔ)償。為預(yù)防鐵缺乏及保持充分的鐵儲(chǔ)備，應(yīng)予以補(bǔ)充鐵劑，達(dá)到并維持Hb110～120g/L。鐵劑主要用于化療過(guò)程中補(bǔ)償胃腸道對(duì)鐵的吸收不足問(wèn)題，在對(duì)腎性貧血的治療上主要配合其他藥物來(lái)提高貧血治療的效果。

4.自從1985年編碼人促紅素的基因被成功克隆，科學(xué)家對(duì)重組人促紅素（EPO）進(jìn)行了大量研究。從上世紀(jì)90年代開(kāi)始，促紅素類藥物（ESA）治療成為治療腫瘤相關(guān)性貧血的最重要方法。重組人促紅素是臨床上最常用也是研究最多的ESA類藥物。EPO治療已被廣泛應(yīng)用于治療慢性腎臟病尤其是維持性血透病人的腎性貧血，其治療機(jī)理和療效已被公認(rèn)。EPO治療的主要優(yōu)點(diǎn)是符合正常生理、可明顯改善生活質(zhì)量、可用于門(mén)診患者及耐受性好。較多循證醫(yī)學(xué)資料提示，EPO治療貧血可改善生活質(zhì)量，使輸血需求下降。

三、已上市的促紅素藥物

1.1989年美國(guó)Amgen公司利用重組DNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的一種促紅素新藥Epoetin alfa獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，主要用于治療因長(zhǎng)期接受腎透析而導(dǎo)致的惡性貧血癥。自此，該藥物成為治療慢性腎衰竭相關(guān)性貧血的標(biāo)準(zhǔn)藥物。該藥物不僅可有效治療慢性腎病引起的貧血，恢復(fù)紅細(xì)胞水平，而且在治療腫瘤，HIV感染，手術(shù)等相關(guān)性貧血方面表現(xiàn)出良好的有效性和安全性。

2.為了保留rh-EPO的活性，同時(shí)減少給藥頻率，科學(xué)家研發(fā)了第二代EPO藥物。代表藥物為darbepoetin alfa，該藥物是采用定點(diǎn)突變法，替換了5個(gè)氨基酸，在蛋白中插入了另外兩個(gè)N連接的糖基化鏈。其分子量為31.7kDa，其消除半衰期25.3 h大約是Epoetin alfa的3倍。最佳給藥頻率為每周1次，對(duì)疾病穩(wěn)定的病人每?jī)芍?次。該藥物已被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于治療慢性腎衰竭相關(guān)性貧血及腫瘤病人化療引起的貧血。

3.Pegzyrepoetin alfa（CERA）是在rh-EPO N末端氨基酸上加上聚乙二醇聚合鏈或使用一個(gè)琥珀酰丁酸接頭把聚合鏈連接到45或52位的賴氨酸上，該藥物已被一些國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性腎病相關(guān)性貧血。靜脈注射后，該藥物在透析病人中半衰期約為48h，而在正常受試者中為25h。體外研究發(fā)現(xiàn)，該藥物與rh-EPO在受體激活方面活性相同。在貧血大鼠模型中，Pegzyrepoetin alfa可有效治療貧血。

4.Peginesatide是一種人工合成的PEG二肽，可以結(jié)合和激活促紅細(xì)胞生成素受體，因此同紅細(xì)胞生成刺激藥物一樣起治療作用。對(duì)透析病人和透析前病人的II期和III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，每月給藥1次同每周給予3次Epoetin alfa，每周給予1次darbepoetin alfa在治療慢性腎病貧血方面有效性一樣，該藥物2012年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療接受透析的慢性腎臟病患者貧血。

2013年全球EPO市場(chǎng)中，Amgen公司以38.6億美元的占據(jù)了近56%的市場(chǎng)份額，處于市場(chǎng)絕對(duì)領(lǐng)先地位；強(qiáng)生子公司Ortho Biotech的Procrit產(chǎn)品，銷售額為13.6億美元，市場(chǎng)份額約為20%；Kyowa Hakko Kirin（日本協(xié)和麒麟公司）的NESP/ESPO產(chǎn)品銷售額為6.2億美元，市場(chǎng)份額約為9%；Roche公司的EPO產(chǎn)品銷售總額為10.5億美元，市場(chǎng)占有率為10.5%。目前歐美市場(chǎng)呈現(xiàn)長(zhǎng)效和短效EPO產(chǎn)品并存的格局，長(zhǎng)效EPO代表產(chǎn)品有安進(jìn)的Aranesp和羅氏的Mircera（聚乙二醇倍他依泊汀）。

綜上所述，促紅素類藥物是腎性貧血和癌性貧血患者首選的治療藥物，在市場(chǎng)和臨床上具有明顯優(yōu)勢(shì)。而且長(zhǎng)效促紅素產(chǎn)品正在逐年增加，可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)促紅素藥物市場(chǎng)長(zhǎng)效品種將會(huì)逐漸取代短小促紅素藥物，這也是國(guó)內(nèi)促紅素藥物研究和發(fā)展的未來(lái)方向和長(zhǎng)遠(yuǎn)趨勢(shì)。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉俊，侯凡凡. 腎性貧血的治療[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，2（7） ：425.

[2] 王遠(yuǎn)大，王涌，曹雪瑩，孫雪峰.腎性貧血治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)軍醫(yī)，2009年3月，第52卷第3期：179-180.

[3] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）.2012-2013版腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南.