西地那非對(duì)新生兒肺動(dòng)脈高壓患兒血漿細(xì)胞因子的影響及療效研究

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科，四川 瀘州 646000)

新生兒肺動(dòng)脈高壓是指由于一種或多種因素導(dǎo)致新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，其具體病生理表現(xiàn)包括肺靜脈高壓、肺小血管痙攣、肺血管床面積減少及肺小動(dòng)脈肌層增生等[1]，是威脅新生兒生命健康的常見危重疾病之一。目前在臨床工作中，常規(guī)治療對(duì)改善新生兒肺動(dòng)脈高壓療效有限，故本研究引入西地那非這種特異性較高的肺血管擴(kuò)張劑與常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)照研究。新生兒肺動(dòng)脈高壓患兒的血?dú)夥治鲋笜?biāo)雖可反映患兒的缺氧癥狀，但缺氧癥狀恢復(fù)速度較肺動(dòng)脈高壓快，不能完全依賴這一指標(biāo)進(jìn)行病程進(jìn)展情況的判斷。本研究通過評(píng)定西地那非治療前后的療效，并測(cè)定腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、內(nèi)皮素1(Endothelin-1,ET-1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管緊張素1(Angiotensin-1,ANG-1)及白細(xì)胞介素8(Interleukin-8,IL-8)的水平變化，旨在深入了解其變化規(guī)律，進(jìn)一步為新生兒肺動(dòng)脈高壓的藥物選擇和治療效果提供評(píng)價(jià)指標(biāo)，以及指導(dǎo)治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年5月-2017年5月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科住院治療的肺動(dòng)脈高壓患兒136例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組(68例)與對(duì)照組(68例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有研究對(duì)象符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組最新發(fā)布的新生兒肺動(dòng)脈高壓診治專家共識(shí)中的新生兒肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②所有研究對(duì)象的臨床癥狀、生命體征、心電圖、心臟彩超、胸部X射線片、心肌酶譜、肝功能等檢查可輔助診診斷新生兒肺動(dòng)脈高壓；③所有研究對(duì)象日齡＞14 d；④所有研究對(duì)象家屬均知情同意并自愿簽署知情同意書，經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并先天性心臟病以及先天性肺發(fā)育畸形的新生兒；②合并可引起繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓疾病的新生兒；③合并嚴(yán)重循環(huán)、消化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新生兒。

1.2 治療方法

兩組研究對(duì)象確診后均給予常規(guī)治療:①積極進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療以減少耗氧。②糾正酸中毒以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。③經(jīng)血?dú)夥治龃嬖诘脱跹Y的患兒均給予高頻通氣，若高頻通氣1 h后動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)仍然不能達(dá)到85%以上則予以吸入一氧化氮。④維持血壓在正常范圍，視情況予以適當(dāng)擴(kuò)容、應(yīng)用血管活性藥物。⑤預(yù)防性抗感染治療。

觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西地那非治療，采用鼻飼給藥，劑量為1.0 mg/kg加注射用水1 ml，間隔6 h給藥。

1.3 測(cè)量指標(biāo)

1.3.1 療效判定相關(guān)指標(biāo)測(cè)定 兩組研究對(duì)象在治療前后，均由同一位資深醫(yī)生通過GE多普勒超聲心動(dòng)儀檢測(cè)所有研究對(duì)象三尖瓣反流速度，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期后根據(jù)簡(jiǎn)化Bernoulli方程計(jì)算肺動(dòng)脈壓(pulmonary arterial pressure,PAP)平均值。采用ABL520型自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(丹麥Radiometer公司)檢測(cè)并記錄血氧飽和度(blood oxygen saturation,SpO2)、PaO2、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)及動(dòng)脈血pH值。

1.3.2 血漿細(xì)胞因子測(cè)定 所有研究對(duì)象在采血?dú)夥治鰰r(shí)同時(shí)用肝素抗凝管采集外周2 ml，離心后取上清液，置于-80℃超低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELASA)進(jìn)行BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的測(cè)定，試劑盒均采購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

兩組患兒一般資料中日齡、體重、血壓及分娩方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組患兒療效判定相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患兒治療前PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組SpO2、PaO2及pH值高于對(duì)照組，PAP、PaCO2低于對(duì)照組。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

2.3 兩組患兒血漿細(xì)胞因子水平比較

由表3可見，兩組患兒治療前BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1以及IL-8比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患兒BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組ANG-1高于對(duì)照組，BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于對(duì)照組。

表1 兩組患兒一般狀況比較 (n =68，±s)

表1 兩組患兒一般狀況比較 (n =68，±s)

組別日齡/d體重/kg血壓/mmHg早產(chǎn)/例順產(chǎn)/例剖宮產(chǎn)/例觀察組2.61±0.712.23±0.8167.54±14.38103731對(duì)照組2.71±0.682.32±0.7768.18±13.2793533 t/χ2值0.4550.3600.1460.0000.0290.029 P值0.6520.7210.8851.0000.8640.864

表2 治療前后兩組患兒療效判定相關(guān)指標(biāo)比較 (n =68，±s)

表2 治療前后兩組患兒療效判定相關(guān)指標(biāo)比較 (n =68，±s)

注:t1、P1:兩組治療前比較；t2、P2:兩組治療后比較

組別PAP/mmhgSpO2/%PaO2/mmHgPaCO2/mmHgpH觀察組治療前62.18±7.3651.64±13.5738.89±10.7655.87±9.547.21±0.03治療后25.38±6.8696.45±12.4582.37±9.7636.7±10.877.37±0.02 t值16.35710.88213.3855.92819.846 P值0.0000.0000.0000.0000.000對(duì)照組治療前61.28±7.4652.18±14.1938.98±9.9756.74±10.277.22±0.04治療后29.39±7.1389.27±13.1174.58±9.8943.87±10.137.31±0.03 t值15.6149.82411.3373.9897.115 P值0.0000.0000.0000.0000.000 t1值0.3840.1230.0270.2780.894 P1值0.7030.9030.9780.7830.377 t2值2.0732.0782.5072.1587.442 P2值0.0450.0450.0170.0370.000

表3 治療前后兩組患兒血漿細(xì)胞因子水平比較 (n =68，±s)

表3 治療前后兩組患兒血漿細(xì)胞因子水平比較 (n =68，±s)

組別BNP/(μg/L)ET-1/(pg/ml)TNF-α/(ng /ml)ANG-1/(ng /ml)IL-8/(ng /ml)觀察組治療前25.17±1.82243.87±46.878.27±1.268.68±1.736.86±0.54治療后6.17±2.1947.56±20.874.87±0.7518.38±2.542.97±0.47 t值29.84017.11110.37014.11524.301 P值0.0000.0000.0000.0000.000

續(xù)表3

3 討論

目前對(duì)于新生兒肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制尚在探索中，當(dāng)患兒的肺動(dòng)脈壓低于體循環(huán)動(dòng)脈壓時(shí)出現(xiàn)右向左分流，進(jìn)一步發(fā)展為新生兒肺動(dòng)脈高壓[3]，離子通道、基因表達(dá)、神經(jīng)體液因子表達(dá)、缺氧等多種因素也參與了新生兒肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病過程[4]。目前國內(nèi)對(duì)于新生兒肺動(dòng)脈高壓尚沒有統(tǒng)一有效的治療方法，目前大部分醫(yī)院采取的治療措施包括:治療原發(fā)病，改善低氧血癥，糾正酸中毒來提供支持以及擴(kuò)張肺血管來達(dá)到降低肺動(dòng)脈壓力的目的[5]。但是，目前常規(guī)治療對(duì)改善新生兒肺動(dòng)脈高壓所致的嚴(yán)重缺氧療效有限，因此本研究引入西地那非這種特異性較高的肺血管擴(kuò)張劑來針對(duì)性降低肺動(dòng)脈壓，這對(duì)于患兒的預(yù)后至關(guān)重要[6]。西地那非降低肺動(dòng)脈壓改善肺血管病變的機(jī)制是通過抑制磷酸二酯酶活性來達(dá)到松弛肌細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到擴(kuò)張肺血管降低肺動(dòng)脈壓的目的[7]。目前國外研究指出在新生兒肺動(dòng)脈高壓的治療中西地那非有較高的安全性和有效性[8-9]。

本研究選取的BNP是由心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)激素，當(dāng)壓力負(fù)荷及容量負(fù)荷增大時(shí)BNP分泌增加。新生兒肺動(dòng)脈高壓的患兒由于血流動(dòng)力學(xué)的改變導(dǎo)致右向左分流，隨之容量負(fù)荷增加心室壁張力升高，進(jìn)一步可導(dǎo)致患兒血中BNP升高[10]。研究表明，ET-1與新生兒肺動(dòng)脈高壓發(fā)病有關(guān)，是機(jī)體的一種調(diào)節(jié)血管舒縮的因子[11]。GIEN等[12]發(fā)現(xiàn)ET-1是參與肺動(dòng)脈高壓形成的重要細(xì)胞因子之一。姚愛敏等[13]提出ET-1是通過增高收縮肺動(dòng)脈導(dǎo)致肺血管阻力增加。TNF-α是一種調(diào)節(jié)肺循環(huán)的促炎癥細(xì)胞因子[14]。ITOH等[15]做出推論TNF-α可通過減少肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞前列腺環(huán)素生成而使肺血管收縮引起肺動(dòng)脈高壓。TNF-α還可刺激呼吸道上IL-8的表達(dá)而導(dǎo)致肺部損傷[16]。Ang-1是一種具有較強(qiáng)促進(jìn)血管生成作用的細(xì)胞因子[17]。姜濤等[18]推測(cè)Ang-1與誘導(dǎo)肺泡壁毛細(xì)血管床細(xì)胞凋亡有關(guān)。IL-8是一種重要的細(xì)胞趨化因子[19]，當(dāng)肺組織發(fā)生損傷時(shí)IL-8作為炎癥的主要趨化物質(zhì)在損傷的發(fā)生中起到重要起始因子的作用[20]。寒冰等[21]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、ANG-1以及IL-8在肺動(dòng)脈壓升高的發(fā)展過程中是相互作用的。綜上所訴本研究選取聯(lián)合檢測(cè)BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平，可以較為客觀地反映新生兒肺動(dòng)脈高壓發(fā)病與否，在未行物理檢查的情況下推測(cè)新生兒的血管舒縮情況，監(jiān)測(cè)炎癥的進(jìn)展從而推斷肺部損傷程度，并了解血管細(xì)胞的增值凋亡情況，達(dá)到進(jìn)一步推測(cè)疾病的進(jìn)展情況及嚴(yán)重程度的目的。

一氧化氮吸入、適當(dāng)應(yīng)用血管活性藥物、預(yù)防性抗感染等，觀察組在上述綜合治療的基礎(chǔ)上加用西地那非，在控制相關(guān)變量的基礎(chǔ)上保證所有入組患者均得到充分積極有效的治療，同時(shí)在臨床研究的可控范圍內(nèi)最大程度地保證結(jié)果的可行性，綜合評(píng)估兩種治療方式的療效并聯(lián)合檢測(cè)研究對(duì)象血漿中BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8的水平，在評(píng)價(jià)西地那非針對(duì)新生兒肺動(dòng)脈高壓療效的基礎(chǔ)上探索相關(guān)細(xì)胞因子指標(biāo)與新生兒肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組研究對(duì)象PAP、SpO2、PaO2、PaCO2及pH值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組SpO2、PaO2及pH值高于對(duì)照組，PAP及PaCO2低于對(duì)照組。說明西地那非較常規(guī)治療在患兒可監(jiān)測(cè)的療效指標(biāo)上有明顯優(yōu)勢(shì)，在臨床中可推廣應(yīng)用。同時(shí)在接受不同治療后兩組研究對(duì)象BNP、ET-1、TNF-α、ANG-1及IL-8比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組ANG-1高于對(duì)照組，BNP、ET-1、TNF-α及IL-8低于對(duì)照組。說明在新生兒肺動(dòng)脈高壓的患兒中，接受西地那非治療后的患兒療效較接受常規(guī)治療的患兒更為優(yōu)異，同時(shí)可以反映血管修復(fù)的指標(biāo)ANG-1更高，反映容量負(fù)荷、肺動(dòng)脈收縮及炎癥相關(guān)的指標(biāo)更低。這一聯(lián)合檢測(cè)可更為準(zhǔn)確地反映新生兒肺動(dòng)脈高壓的治療效果情況，在未來的臨床工作中可以推廣應(yīng)用。