利培酮與氯氮平合并哌羅匹隆治療難治性精神分裂癥的療效觀察

馬秀虎

在精神分裂癥中，約三分之一患者應用抗精神病藥物療效欠佳，成為難治性精神分裂癥。這些患者不僅遭受著疾病長期持續(xù)的折磨，發(fā)病率和病死率也更高[1,2]。此外，這部分患者帶來的醫(yī)療壓力和社會負擔也是不言而喻的。精神科醫(yī)師進行了大量的臨床試驗，試圖在難治性精神分裂癥的治療方面獲得突破，但迄今為止并未獲得顯著的進展。對于經過兩種抗精神病藥物治療仍毫無起色的難治性精神分裂癥患者，換用其他藥物有效的概率不足二十分之一[3,4]。鑒于單一用藥很難取得滿意效果，藥物聯(lián)用的策略被應用于臨床。盡管目前尚沒有任何藥物組合得到批準，但依然在努力尋找有效、安全的藥物組合。哌羅匹隆、利培酮和氯氮平都是安全有效的非典型抗精神病藥物。本研究旨在比較哌羅匹隆合并利培酮與哌羅匹隆合并氯氮平對難治性精神分裂癥治療的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年1月～2017年12月在南陽市精神病醫(yī)院住院接受治療的難治性精神分裂癥患者，依入院順序編號，使用隨機數字表分為哌羅匹隆合并利培酮(研究組)與哌羅匹隆合并氯氮平(對照組)，治療8周，入滿60例為止。研究對象滿足以下標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準；(2)符合《中國精神分裂癥防治指南》(第二版)難治性精神分裂癥標準；(3)年齡18～65歲；(4)患者或家屬對本次研究自愿參與，并在醫(yī)院倫理委員會監(jiān)督下同醫(yī)院簽訂知情同意書。排除：(1)伴有嚴重軀體疾病者；(2)妊娠及哺乳期女性；(3)對哌羅匹隆、利培酮、氯氮平過敏者；(4)入組前30 d內使用過長效抗精神病藥物者；(5)自殺傾向明顯者；(6)其他不適宜入組情況。下列情況視為脫落：(1)出現(xiàn)嚴重不良反應不能耐受繼續(xù)治療；(2)出現(xiàn)嚴重軀體疾病；(3)患者或家屬不同意繼續(xù)治療；(4)其他不能堅持研究的情況。兩組60例患者均完成8周治療。研究組30例，男17例，女13例；年齡19～58歲，平均(40.90±9.35)歲；未婚11例，已婚17例，離異或喪偶者2例；受教育年限6～23年，平均(10.79±7.35)年；病程6～11年，平均(8.84±10.60)年。對照組30例，男19例，女11例；年齡20～61歲，平均(40.82±9.49)歲；未婚10例，已婚17例，離異或喪偶3例；受教育年限5～22年，平均(12.19±6.25)年；病程6～12年，平均(8.39±9.48)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 人員培訓 研究開始前統(tǒng)一培訓，內容包括精神分裂癥及難治性精神分裂癥診斷標準、試驗方法、量表等評估工具的使用、資料收集與整理、統(tǒng)計學方法等。培訓結束進行一致性檢驗。

1.2.2 治療方案 研究組給予哌羅匹隆合并利培酮治療，鹽酸哌羅匹隆片初始服用劑量每次4 mg，3次/日，1周內滴定至目標劑量12 mg/d，此后個體化調整，2周內達治療劑量12～24 mg/d；利培酮片每次1 mg，2次/日起始，1周內滴定至目標劑量4 mg/d，此后個體化調整，2周內達治療劑量4～6 mg/d。對照組給予哌羅匹隆合并氯氮平治療，鹽酸哌羅匹隆片，用法用量同研究組；氯氮平片每次25 mg，2次/日起始，2周內加至治療劑量200～400 mg/d，分2～3次口服。兩組患者均持續(xù)治療8周。

1.2.3 觀察指標 采用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)、治療后需處理的不良反應癥狀量表(TESS)評定兩組治療效果及安全性。(1)PANSS：包括陰性癥狀、陽性癥狀、一般精神病理癥狀等方面評分；共33條目，按照1～7分判斷，1分無癥狀，7分極重；分數越高，提示癥狀越嚴重。(2)TESS：共三方面，36項。第一，嚴重度，按照0～4分評估等級；第二，采取措施，按照0～6分評估等級；第三，總評，按照0～3分評估。分值越高，不良反應越重。總不良反應發(fā)生率計算方法：每次評定TESS≥1分的病例數/(評定病例數×評定次數)。(3)以PANSS減分率判定臨床療效，PANSS減分率=(基線PANSS評分-治療結束時PANSS評分)/基線PANSS評分×100%。減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率[5～7]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量采用t檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 研究組痊愈2例(6.67%)，顯效12例(40.00%)，有效9例(23.33%)，無效7例(23.33%),總有效率為76.67%；對照組痊愈0例(0%)，顯效8例(26.67%)，有效7例(23.33%)，無效15例(50.00%)，總有效率為50.00%。研究組總有效率高于對照組(χ2=4.59，P=0.03)。

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較 研究組治療后第2周末PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理因子分均較治療前降低(P<0.05)，兩組治療后第4、6、8周末PANSS總分及各因子分均較治療前降低(P<0.05)；治療后第4、6、8周末研究組PANSS總分及各因子分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較

2.3 兩組不良反應比較 治療結束研究組TESS評分為(1.95±1.20)分，對照組為(3.59±1.88)分，研究組TESS評分低于對照組(t=4.03,P<0.01)。研究組發(fā)生不良反應5例,總不良反應發(fā)生率為16.67%；對照組為13例，總不良反應發(fā)生率為43.33%，研究組總不良反應發(fā)生率低于對照組(χ2=5.08，P<0.01)。研究組靜坐不能發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

難治性精神分裂癥概念于1988年初次提出，但針對準確定義，一直存在爭議。國內外臨床普遍接受的標準是：過去5年經過至少2種抗精神病藥足量(相當于氯丙嗪400～600 mg/d)治療4～6周后，未獲臨床改善[簡明精神病性評定量表(BPRS)評分≥45分，臨床總體印象量表(CGI)評分≥4分，或者4項陽性癥狀中，至少2項≥4分][8]。

無論是一線還是二線抗精神病藥物，對難治性精神分裂癥都起不到明顯的作用[9，10]。盡管精神醫(yī)學一直在進步，但有效、證據最充分的能夠治療難治性精神分裂癥的藥物依舊只有氯氮平。然而，由于氯氮平在使用過程中會產生多種不良反應，導致其應用受阻。多種藥物聯(lián)用是精神分裂癥治療中比較忌諱的一件事。然而在某些情況下，藥物聯(lián)用是更好的選擇[11，12]。目前有大量隨機臨床試驗對藥物組合進行研究，但由于規(guī)模較小、質量不可控等因素，這些結果并不一定可靠。在組合方案中加入氯氮平是否更為有效也是一個未知的迷題。

哌羅匹隆可用于治療精神分裂癥陰性及陽性癥狀，臨床效果較好[13，14]。利培酮屬于選擇性單胺能拮抗劑，對5-HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體有較高親和力，廣泛應用于精神分裂癥的治療，不良反應發(fā)生風險較低。氯氮平在精神分裂癥中應用范圍非常廣泛，接受度較好，但不良反應發(fā)生風險不低，尤其是長時間大量使用后，其不良反應發(fā)生風險更高[15～18]。本研究設計了哌羅匹隆合并利培酮和哌羅匹隆合并氯氮平的治療方案，比較兩種方案的臨床療效和安全性，結果顯示研究組總有效率高于對照組，研究組治療后第4、6、8周末PANSS總分及各因子分均低于對照組，兩組治療后PANSS總分及各因子分均低于治療前；這表明兩組在治療難治性精神分裂癥方面均可獲得良好的效果，但研究組治療效果更好，即哌羅匹隆合并利培酮在治療難治性精神分裂癥方面，其治療效果好于哌羅匹隆合并氯氮平。研究組總不良反應發(fā)生率低于對照組，其中研究組靜坐不能發(fā)生率低于對照組，表明在安全性方面，哌羅匹隆合并利培酮好于哌羅匹隆合并氯氮平。

盡管本研究只是一個小樣本的對照研究，甚至由于條件所限沒有進行盲法的設計。但研究明確提示哌羅匹隆合并利培酮對于難治性精神分裂癥有較好的療效和安全性，研究結果提供了一個難治性精神分裂癥治療的新途徑。相信隨著越來越多地高質量實驗研究的實施，有益于這組人群的聯(lián)合用藥方案會被篩選出來。