物理學(xué)為生物學(xué)開啟了一扇新窗

編譯 陳軼翔

物理學(xué)家麗莎·曼寧通過(guò)研究玻璃質(zhì)材料的動(dòng)力學(xué)來(lái)分析胚胎發(fā)育和疾病。

美國(guó)雪城大學(xué)物理學(xué)副教授麗莎·曼寧（Lisa Manning）成功地運(yùn)用物理學(xué)知識(shí)來(lái)研究發(fā)育生物學(xué)，因而廣受贊譽(yù)。正如她所展示的，對(duì)玻璃質(zhì)材料的數(shù)學(xué)描述可以預(yù)測(cè)胚胎組織中細(xì)胞的動(dòng)態(tài)。

——《量子雜志》詹妮弗·梅（Jennifer May）如此評(píng)價(jià)

那是麗莎·曼寧在加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校開始研究生階段的前一個(gè)夏天。擁堵的高速上，車輛時(shí)多時(shí)少，那是她第一次被物理學(xué)所吸引。她對(duì)交通流量中的緊急事件著迷——她說(shuō)：“你遵守當(dāng)?shù)氐慕煌ㄒ?guī)則在車流中穿行，可能時(shí)不時(shí)會(huì)遭遇一波又一波的堵塞?！钡钡?008年獲得物理學(xué)博士學(xué)位后，曼寧才開始對(duì)生物學(xué)問(wèn)題產(chǎn)生興趣。

在普林斯頓大學(xué)從事博士后研究期間，她學(xué)習(xí)了“分化黏附假說(shuō)”。這是20世紀(jì)60年代提出的一個(gè)概念，用來(lái)解釋胚胎中的細(xì)胞群如何在表面張力等因素的作用下移動(dòng)并相互區(qū)分。曼寧說(shuō)：“考慮到生物學(xué)的復(fù)雜程度，這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的物理概念居然能夠解釋如此多的生物現(xiàn)象，這實(shí)在令人驚訝。這項(xiàng)工作讓我確信，這種基于物理學(xué)的思考方式在生物學(xué)研究中會(huì)有一席之地?！?/p>

曼寧從玻璃動(dòng)力學(xué)中獲得了靈感——這些無(wú)序的固體材料在某些方面類似于液體。曼寧發(fā)現(xiàn)我們身體里的組織以頗為相似的方式活動(dòng)。通過(guò)玻璃物理學(xué)中獲得的認(rèn)識(shí)，曼寧能夠?qū)M織中細(xì)胞間相互作用的機(jī)制進(jìn)行建模，并揭示它們與發(fā)育和疾病的相關(guān)性。盡管她的職業(yè)生涯還處于早期階段，但她在研究和教學(xué)方面，以及在科學(xué)、技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?yàn)橹С峙运冻龅呐?，已為她贏得了很多獎(jiǎng)項(xiàng)。用她的一位同事的話來(lái)說(shuō)，她是一顆“冉冉升起的新星”。

《量子雜志》最近對(duì)曼寧進(jìn)行了專訪，內(nèi)容涉及細(xì)胞群如何移動(dòng)，怎樣在液態(tài)和固態(tài)之間進(jìn)行相態(tài)轉(zhuǎn)換，它們?nèi)绾卧谂咛グl(fā)育及器官形成過(guò)程中保持它們的邊界，以及這一過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題會(huì)如何導(dǎo)致癌癥等疾病。

先談?wù)劜Ａ?wèn)題？

要把液體變成固體，你可以把一杯水放在冰箱里，直到它變成冰。對(duì)于物理學(xué)家來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)相當(dāng)容易理解的過(guò)程：液體中的分子都混在一起，當(dāng)這些分子變得有序時(shí)，液體就會(huì)變成固體。

但是顯微鏡下，玻璃在液態(tài)和固態(tài)階段看起來(lái)是一樣的——在過(guò)去的50多年里，我們一直努力想要揭開這一謎團(tuán)。通常，剛性與對(duì)稱性被破壞有關(guān)：液體中的原子在任何地方看起來(lái)都是一樣的，而在固體狀態(tài)中，則存在一些與有序晶格相關(guān)聯(lián)的特定方向。就玻璃材料而言，究竟哪種對(duì)稱性被破壞了，剛性又是如何產(chǎn)生的，這些問(wèn)題都尚不清楚。

你已經(jīng)談到了玻璃問(wèn)題有很多類似物，及其在諸多領(lǐng)域的應(yīng)用——從人工智能和大腦網(wǎng)絡(luò)到蛋白質(zhì)折疊和形態(tài)發(fā)生等等。然而，你剛才描述的似乎與人工智能之類的東西相去甚遠(yuǎn)。那么這兩者是如何相關(guān)的呢？

事實(shí)證明，用于深度學(xué)習(xí)和優(yōu)化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與玻璃材料之間有著很多共性。你可以把神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)看作是粒子，把節(jié)點(diǎn)之間的聯(lián)系看作是粒子之間的聯(lián)結(jié)。那么，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和玻璃都有著復(fù)雜的勢(shì)能圖景，二者具有幾乎相同的屬性。例如，關(guān)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各狀態(tài)之間的能量壁壘問(wèn)題與玻璃質(zhì)材料流動(dòng)時(shí)的問(wèn)題是非常類似的。所以我們希望了解玻璃的一些特性，進(jìn)而幫助優(yōu)化解決神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)問(wèn)題。

材料科學(xué)與其他領(lǐng)域的相關(guān)性是典型的嗎？

玻璃物理學(xué)的獨(dú)特之處在于它的應(yīng)用范圍非常廣泛。對(duì)玻璃和蛋白質(zhì)折疊之間存有聯(lián)系的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有段時(shí)間了——始于20世紀(jì)80年代。如今它已隨處可見(jiàn)：在演化模式中，磁鐵中，社交網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)中。我想說(shuō)的是，因?yàn)椴Ａ菢O其無(wú)序系統(tǒng)的一個(gè)非常簡(jiǎn)單的模型。所有這些都是節(jié)點(diǎn)組成的網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點(diǎn)之間的連接是無(wú)序的。

那么你如何通過(guò)這個(gè)物理問(wèn)題的視角提出關(guān)于胚胎形成的問(wèn)題，以及發(fā)育過(guò)程中的器官形成問(wèn)題呢？

引人注目的是在發(fā)育過(guò)程中——特別是在早期階段，當(dāng)不同的細(xì)胞層開始在胚胎中形成時(shí)——細(xì)胞必須在相對(duì)較長(zhǎng)的距離內(nèi)流動(dòng)。但是，在發(fā)育的后期階段及成年時(shí)，細(xì)胞必須表現(xiàn)得更像固體，以支持動(dòng)物行走和運(yùn)動(dòng)。

這意味著細(xì)胞群必須定期地執(zhí)行一個(gè)基因程序，使其從類似于液體的狀態(tài)（細(xì)胞都是混雜的，并且很容易相互移動(dòng)），變成細(xì)胞被鎖定的一個(gè)系統(tǒng)。有時(shí)，你可以看到相反的情況——在傷口愈合過(guò)程中，可能發(fā)生組織的流質(zhì)化，細(xì)胞必須轉(zhuǎn)移到傷口附近；或者在癌癥患者體內(nèi)，腫瘤中的癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。所有這些活動(dòng)的指令都在單細(xì)胞水平的DNA中。那么，單個(gè)細(xì)胞如何改變組織層面上一大堆細(xì)胞的全局力學(xué)性質(zhì)呢？

玻璃相態(tài)的轉(zhuǎn)化模式通常是基于分子或粒子的，這意味著相互作用取決于一個(gè)原子與另一個(gè)原子之間的距離。但我們感興趣的是融合的胚胎組織，“融合”是指細(xì)胞間既沒(méi)有空隙，也不會(huì)重疊。它們無(wú)需改變一般涉及流體-固體轉(zhuǎn)化中的任何變量，比如溫度或者粒子的密集程度就實(shí)現(xiàn)了相態(tài)轉(zhuǎn)化。這一過(guò)程如何實(shí)現(xiàn)的呢？

我們采用了頂角模型，它將二維空間中細(xì)胞的緊密填充想象為多邊形的拼接，其中每一個(gè)頂點(diǎn)都是受到諸如表面張力等力的作用而移動(dòng)。它們使用這個(gè)模型來(lái)分析屬性，如物理狀態(tài)之間的能量障礙，或者細(xì)胞移動(dòng)的困難程度。這些在組織系統(tǒng)中的屬性顯示了我們?cè)诘湫筒Ａб簯B(tài)固態(tài)轉(zhuǎn)化中所看到的特征。

在研究玻璃相態(tài)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，你在器官發(fā)育方面有哪些發(fā)現(xiàn)？

器官在發(fā)育過(guò)程中如何形成相當(dāng)重要。一旦它們發(fā)育不當(dāng)，就會(huì)導(dǎo)致先天性疾病。我們的一個(gè)假設(shè)是，一些器官在形成過(guò)程時(shí)，需要努力穿越一些組織。我們剛剛在arxiv.org上發(fā)表的一篇論文中，談到這一發(fā)現(xiàn)。器官移動(dòng)的過(guò)程中會(huì)遇到阻力——器官在移動(dòng)時(shí)受到的一種機(jī)械力，這一力量足以改變細(xì)胞的形狀，而這種形狀的改變對(duì)于器官最終發(fā)揮功能相當(dāng)重要。事實(shí)上，這個(gè)器官正在穿越一種要么更像液體、要么更像固體的物質(zhì)，這一穿越過(guò)程有助于器官定型和發(fā)揮作用。在這篇文章中，我們找到了斑馬魚中調(diào)控左右不對(duì)稱性的器官（比如，幫助把它們的心臟放在身體內(nèi)恰當(dāng)?shù)囊粋?cè)）。我們對(duì)這個(gè)結(jié)果感到非常興奮，因?yàn)樗砻髋咛ブ械倪@些物質(zhì)在幫助機(jī)體正常發(fā)育的過(guò)程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。

這個(gè)流體-固體的轉(zhuǎn)變對(duì)于身體分布的不對(duì)稱性來(lái)說(shuō)很重要，對(duì)嗎？

盡管從外觀看起來(lái)我們都是對(duì)稱的，但我們的身體內(nèi)部是相當(dāng)不對(duì)稱的：心臟在一邊，肝臟在另一邊，諸如此類。在所有的脊椎動(dòng)物中，這種不對(duì)稱性都是由在早期胚胎中形成的不對(duì)稱纖毛狀器官所決定的。在這個(gè)器官里，一束纖毛黏附在一個(gè)充滿水的腔體里。纖毛束朝一個(gè)特定的方向跳動(dòng)，并在里面形成一個(gè)方向流，最終形成了左右。在這個(gè)充滿水的器官內(nèi)，流體流向決定了整個(gè)身體將如何形成正確的模式。這就是為什么纖毛功能紊亂的人往往會(huì)出現(xiàn)反對(duì)稱性——他們身體組織會(huì)出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方。

現(xiàn)在，我真正感興趣的是細(xì)胞形狀，因?yàn)樗坪跽{(diào)控著這些融合性組織中的許多物理現(xiàn)象。事實(shí)證明，細(xì)胞形狀在器官的不對(duì)稱性中發(fā)揮著重要的作用。斑馬魚的胚胎中，有一組程序化的形狀變化——可能是由流體-固體轉(zhuǎn)變所控制的——而且這種變化的發(fā)生具有必須性，也就是說(shuō)，只有發(fā)生這個(gè)形狀變化，才能發(fā)生左右對(duì)稱破壞。例如，器官頂部的細(xì)胞需要變得長(zhǎng)而細(xì)，而底部的細(xì)胞則會(huì)變得短而粗。這樣，更多的纖毛就會(huì)流向頂部，在那里它們可以形成一個(gè)非常強(qiáng)的流體。

除了發(fā)育過(guò)程中的不對(duì)稱性，你還研究了發(fā)育中的組織是如何建立并保持清晰的界限。這樣的研究有什么意義呢？

在生物學(xué)中，有很多這樣的情況：你需要有一個(gè)清晰的界面，而從某種意義上說(shuō)界面的寬度比細(xì)胞的直徑還要窄得多。一個(gè)清晰的界面可以確保兩種細(xì)胞類型不會(huì)混淆，這對(duì)于胚胎發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的分離和融合形成新器官至關(guān)重要——那個(gè)時(shí)侯細(xì)胞必須分離或形成腸道或形成肝臟等器官。

如果你仔細(xì)觀察兩種流體的混合物，就會(huì)發(fā)現(xiàn)它們看起來(lái)有一個(gè)非常清晰的界面。構(gòu)成一個(gè)組織的是細(xì)胞，它們相對(duì)于器官大小而言卻很大。這意味著這些細(xì)胞之間的界面必須要清晰得多。如果它們不夠清晰——如果它們就像在兩種流體之間的典型界面那樣混合在一起，那么你就會(huì)有大麻煩了。所以，如果你在顯微鏡下觀察一個(gè)發(fā)育系統(tǒng)中出現(xiàn)的界面，會(huì)看到它們清晰得令人難以置信。

什么使它們之間的界面如此清晰呢？

通常，一個(gè)界面的清晰度和它的表面張力大小有直接的關(guān)系。但是人們已經(jīng)測(cè)量了兩種細(xì)胞之間的表面張力——壓縮細(xì)胞群的困難程度——這些數(shù)字并沒(méi)有想象得那么大，但這些界面的清晰度卻可以達(dá)到相當(dāng)高水平。為什么表面張力的機(jī)械法測(cè)量和界面的清晰度之間有如此大的出入呢？我們發(fā)現(xiàn)，這與融合性的細(xì)胞類型有關(guān)——因?yàn)榧?xì)胞之間沒(méi)有空隙，它們的形狀是由它們的黏性程度決定的。

在這樣的系統(tǒng)中，相互作用并不依賴于密度或細(xì)胞之間的距離，而是取決于細(xì)胞的相鄰者是誰(shuí)，以及細(xì)胞有多少相鄰者，這叫作拓?fù)浣换プ饔谩２┦亢笱芯咳藛T丹尼爾·蘇斯曼（Daniel Sussman）和我決定對(duì)這個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行建模，我們和雪城大學(xué)的其他研究人員一起發(fā)現(xiàn)這些異常清晰的界面具有拓?fù)浣换プ饔孟到y(tǒng)典型特征。這的確令人興奮，也完全出乎意料。此外，我們使用的頂角模型并不僅僅適用于生物學(xué)。所以如果你想要一個(gè)非常清晰的界面出現(xiàn)在某種人造結(jié)構(gòu)中，比如泡沫或自組織液滴的系統(tǒng)，你就可以設(shè)計(jì)出具有這種拓?fù)浣换プ饔玫牟牧稀?/p>

如果這些清晰的界面對(duì)于維持組織的完整性很重要，那么疾病患者體內(nèi)這些清晰的界面消失了嗎？

這是我們工作假說(shuō)的一部分。我們想知道的：是什么阻礙了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移？標(biāo)準(zhǔn)的看法是，它們被一種叫作基底膜的物理屏障所阻擋，這種屏障將中空組織的內(nèi)層與底層分開。但在許多癌癥中，人們已經(jīng)觀察到細(xì)胞可以沖破基底膜，但它們卻不會(huì)從腫瘤中脫離。一些研究團(tuán)隊(duì)提出，在這些清晰而柔軟的界面中存在表面張力，可能在決定這些癌細(xì)胞是否能夠逃逸起著重要作用。腫瘤如何經(jīng)歷流體-固體的轉(zhuǎn)變，也可能對(duì)這方面產(chǎn)生影響。

我們最客觀的預(yù)測(cè)之一讓我們簡(jiǎn)單地觀察細(xì)胞的形狀，以確定組織活動(dòng)是像液體還是固體，以及這些細(xì)胞是否能夠遷移。我們的頂角模型預(yù)測(cè)：在固體階段，一個(gè)細(xì)胞的周長(zhǎng)除以其面積的平方根后恰好等于3.81，如果數(shù)值高于3.81那么組織就會(huì)更傾向流體狀。這一數(shù)值的發(fā)現(xiàn)，我認(rèn)為對(duì)生物學(xué)發(fā)展非常有意義！

2015年，我們與哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的杰夫·弗雷德伯格（Jeff Fredberg）的研究團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表了一篇論文，證明這個(gè)預(yù)測(cè)是完全正確的。從那以后，我的生物學(xué)同事們更愿意聽取我的意見(jiàn)。

在過(guò)去一年左右的時(shí)間里，我們的很多工作都是為了弄清楚這個(gè)預(yù)測(cè)為什么正確。結(jié)果發(fā)現(xiàn)涉及一個(gè)潛在的幾何極小曲面問(wèn)題?？紤]一下這個(gè)數(shù)學(xué)問(wèn)題：你若用一定數(shù)量的瓷磚鋪滿某個(gè)空間，每個(gè)瓷磚都必須有相同的面積。所有這些物體能擁有的最小周長(zhǎng)是多少？我們?cè)诙S和三維空間中都有證據(jù)（因?yàn)樵谌S空間中有一個(gè)類似的問(wèn)題）表明存在一個(gè)最小曲面。在二維空間中，最小周長(zhǎng)與面積的比是3.81。這意味著它具有共性：雖然在我們的模型中，我們使用了一個(gè)特殊的能量函數(shù)來(lái)理解剛性，但這意味著任何能將周長(zhǎng)-面積比最小化的能量函數(shù)都會(huì)得出這些結(jié)果。這就是為什么這個(gè)預(yù)測(cè)是正確的。

在臨床方面，由于我們的研究表明細(xì)胞的形狀是非常重要的，我們希望能夠分析取自胚胎或癌癥患者身上的細(xì)胞的形狀，以期輔助疾病診斷。

我們已經(jīng)談了很多關(guān)于機(jī)械力如何作用于發(fā)育、結(jié)構(gòu)和疾病的問(wèn)題。那么基因方面呢？

發(fā)育生物學(xué)家也在試圖了解被稱為形態(tài)發(fā)生素的信號(hào)分子的基因和梯度是如何在身體結(jié)構(gòu)形成過(guò)程中發(fā)揮作用的。顯然，它們是極其重要的。我們的方法與他們的研究方法互相補(bǔ)充。我們的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)提出新的假設(shè)——關(guān)于細(xì)胞可能如何控制器官形成不僅存在生化方面的機(jī)制，還存在物理學(xué)方面的力學(xué)機(jī)制——組織本身的物理屬性可能也是一個(gè)非常關(guān)鍵的因素，影響胚胎發(fā)展模式，而這些屬性可以成為治療時(shí)的靶向?qū)ο蟆?/p>

你是否一直在努力將你的力學(xué)方法與基因方法結(jié)合起來(lái)呢？

我認(rèn)為我們目前對(duì)力學(xué)的理解才剛剛達(dá)到可以將組織的結(jié)構(gòu)與模型中的信號(hào)結(jié)合起來(lái)的程度。這就是為什么我對(duì)一種叫作光電子遺傳學(xué)的新實(shí)驗(yàn)工具特別感興趣，它可以通過(guò)投光于細(xì)胞來(lái)激活蛋白質(zhì)或信號(hào)分子。你可以在局部利用信號(hào)分子的力學(xué)和表達(dá)，來(lái)觀察這兩者是如何相互作用從而了解組織發(fā)育過(guò)程中的模式。關(guān)于這些，還有很多有趣的問(wèn)題。

資料來(lái)源 Quanta Magazine