布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥超前鎮(zhèn)痛對(duì)行鼻內(nèi)鏡手術(shù)老年患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

楊 林 孫德峰 韓 俊 劉若傳 張 宇 王麗杰

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)電生理科，遼寧 大連 116011)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是由麻醉和手術(shù)誘發(fā)、多種因素聯(lián)合作用導(dǎo)致的神經(jīng)功能減退，常表現(xiàn)為麻醉、手術(shù)后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)注意力、記憶力、語言理解及社會(huì)融合能力減退，重者會(huì)出現(xiàn)人格及社會(huì)行為能力下降，是術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常常出現(xiàn)于大手術(shù)或急診手術(shù)后的老年患者〔1～3〕。術(shù)后疼痛可使機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)可通過激活糖皮質(zhì)激素受體磷酸化，誘發(fā)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，這會(huì)對(duì)大腦海馬、前腦室及基底神經(jīng)節(jié)等敏感性區(qū)域和前額皮質(zhì)產(chǎn)生極不利的影響，最終可導(dǎo)致POCD的發(fā)生〔4～6〕。高齡是POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7〕。因此，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)預(yù)防老年患者POCD的發(fā)生尤為重要。布托啡諾是阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，是嗎啡喃的衍生物，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的5倍，通過一定程度拮抗μ受體降低惡心、嘔吐等術(shù)后副反應(yīng)的發(fā)生率，通過激動(dòng)κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對(duì)δ受體幾乎無作用〔8，9〕。經(jīng)鼻腔給藥起效快、達(dá)峰時(shí)間20 min，絕對(duì)生物利用度高〔10〕。本課題組前期研究顯示，布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥超前鎮(zhèn)痛用于改良懸雍垂成形術(shù)(H-UPPP)老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果佳〔11〕。鼻內(nèi)鏡手術(shù)由于創(chuàng)傷小、視野清晰、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛地應(yīng)用于慢性鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲等治療，但術(shù)后填塞油紗條加壓包扎患者感覺疼痛難忍。本研究擬觀察布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥超前鎮(zhèn)痛對(duì)行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的老年患者早期POCD的影響，以期探尋一種更適合于該類手術(shù)的低POCD發(fā)病率的給藥方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并詳細(xì)向患者或其家屬交代情況后簽署研究知情同意書。2014年1月1日至2016年1月30日，選擇在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的擬在氣管插管全憑靜脈麻醉下行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的老年患者204例，男106例，女98例，年齡65～80歲，體重49～75 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，簡易智力狀況檢查(MMSE)量表評(píng)分>23分，初中以上文化水平，術(shù)前無明顯的感染或呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，無電解質(zhì)或血糖異常，無吸毒及酗酒史，無明顯神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病及甲亢病史，肝、腎功能未見明顯異常，無嚴(yán)重視覺和聽覺障礙，近期未服用鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑及抗抑郁藥。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥超前鎮(zhèn)痛組(A組)、經(jīng)靜脈給藥超前鎮(zhèn)痛組(B組)、對(duì)照組(C組)。

1.2麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁食8 h、禁飲2 h，且均未用術(shù)前藥?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)，并行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈壓。以腦電雙頻指數(shù)(BIS)行麻醉深度監(jiān)測。麻醉方法選用氣管內(nèi)插管全憑靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo)前10 min，A組經(jīng)鼻腔滴入2 mg布托啡諾(商品名：諾揚(yáng)，1mg/ml，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：15110432)；B組緩慢靜注2 mg布托啡諾；C組緩慢靜注2 ml生理鹽水。靜注順式阿曲庫銨0.3 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，明視下氣管內(nèi)插管，插管完畢后接麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，呼吸頻率為8～12次/min，潮氣量為8～10 ml/kg，氧濃度為60% ～70%，術(shù)中調(diào)節(jié)潮氣量維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。術(shù)中持續(xù)靜脈輸注丙泊酚2～3 mg·kg-1·h-1、順式阿曲庫銨0.15～0.3 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼0.2 μg·kg-1·h-1進(jìn)行麻醉維持。術(shù)中予尼卡地平復(fù)合艾司洛爾持續(xù)靜脈輸注以維持平均動(dòng)脈壓波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值的30%，通過調(diào)整舒芬太尼及丙泊酚的輸注速度使BIS控制在50～60。術(shù)畢前20 min停止輸注丙泊酚及舒芬太尼。術(shù)畢將患者送至麻醉后恢復(fù)室(PACU)，待患者完全清醒，清除口咽部分泌物和血液，拔除氣管導(dǎo)管，平均動(dòng)脈壓穩(wěn)定后停止輸注尼卡地平及艾司洛爾，Steward蘇醒評(píng)分達(dá)6分后送回病房。

1.2.1Steward蘇醒評(píng)分 Steward蘇醒評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：(1) 呼吸道通暢程度：能按醫(yī)囑進(jìn)行有效的咳嗽 2分，不用支持維持自主呼吸 1分，呼吸道需要輔助呼吸0分；(2)肢體活動(dòng)度：有意識(shí)的肢體活動(dòng) 2分，無意識(shí)的肢體活動(dòng) 1分，肢體無活動(dòng) 0分；(3)清醒程度：完全清醒2分，對(duì)刺激有反應(yīng) 1分，對(duì)刺激無反應(yīng) 0分。

1.2.2經(jīng)鼻腔給藥操作方法〔12〕患者仰臥于床上，囑頭盡量后仰，使鼻腔盡可能低于口咽部，鼻孔朝上，用2 ml注射器頂端連接帶有接頭的硬膜外導(dǎo)管制作簡易滴鼻器滴注布托啡諾稀釋液，硬膜外導(dǎo)管在距接頭2 cm處截?cái)?，將藥液順著鼻孔一?cè)緩慢滴入，滴速一定要慢，盡可能存至鼻腔，避免過多藥液直入咽部影響藥物吸收；兩側(cè)鼻腔交替滴注，在滴藥后輕壓兩側(cè)鼻翼2～3次，讓藥液布滿鼻腔，保持原體位1 min，待藥液充分吸收后讓患者轉(zhuǎn)為診療位。

1.3觀察指標(biāo) 計(jì)算手術(shù)持續(xù)時(shí)間、在PACU停留時(shí)間、氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間、術(shù)中丙泊酚及舒芬太尼的用量。分別于術(shù)后1 h (T1)、6 h (T2)、12 h (T3)、18 h (T4)、24 h (T5)、30 h (T6) 及36 h (T7)進(jìn)行鎮(zhèn)痛質(zhì)量評(píng)估(鎮(zhèn)痛及舒適度評(píng)分)，統(tǒng)計(jì)3組術(shù)后尿潴留、頭暈、惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢等副反應(yīng)。于術(shù)前1 d、術(shù)后1、3及7 d時(shí)請同一心理醫(yī)生采用MMSE量表進(jìn)行癡呆篩查評(píng)分。

1.3.1鎮(zhèn)痛評(píng)分 采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)：10分為劇痛；5～9分為鎮(zhèn)痛不滿意；3～4分為基本滿意；1～2分為鎮(zhèn)痛滿意；0分為無痛。

1.3.2舒適度評(píng)分 采用布氏舒適度模擬評(píng)級(jí)(BCS)：4級(jí)觸壓傷口時(shí)亦無痛；3級(jí)加壓油紗條時(shí)無痛；2級(jí)為安靜時(shí)無痛，取加壓油紗條時(shí)輕微疼痛；1級(jí)為安靜時(shí)疼痛；0級(jí)為持續(xù)疼痛。

1.3.3POCD評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)〔13〕MMSE評(píng)分共30分，術(shù)后MMSE評(píng)分與術(shù)前MMSE評(píng)分差值≥2分表明發(fā)生了POCD，包括如下內(nèi)容：Ⅰ 計(jì)算能力(5分)；Ⅱ 定向能力：包括時(shí)間定向力(5分)和地點(diǎn)定向力(5分)；Ⅲ 執(zhí)行能力(5分)；Ⅳ 記憶能力：包括即刻記憶能力(3分)和延遲記憶能力(3分)；Ⅴ語言能力：包括命名(2分)、復(fù)述(1分)和書寫(1分)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS15.0軟件，計(jì)量資料組間比較應(yīng)用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較應(yīng)用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。

2 結(jié) 果

2.1一般情況比較 3組患者一般情況、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和術(shù)中丙泊酚用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間、在PACU停留時(shí)間及術(shù)中舒芬太尼用量A、B兩組顯著短(少)于C組(P<0.05)，見表1。術(shù)中BP、HR 及SpO2值均在正常值范圍內(nèi)。

2.2術(shù)后鎮(zhèn)痛效果 T2至T5時(shí)點(diǎn)A、B兩組VAS明顯低于C組，BCS明顯高于C組；T6、T7時(shí)點(diǎn)A組VAS明顯低于B、C兩組，BCS明顯高于B、C兩組(P<0.05)，見表2。鎮(zhèn)痛時(shí)間A組〔(47.6±6.4)h〕明顯長于B組〔(25.8±2.5)h,P<0.05〕。

2.3術(shù)后鎮(zhèn)痛副反應(yīng) A、 B、C 3組術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)病率分別為10.3%、11.8%及25.0%，A、 B兩組顯著低于C組(P<0.05)；頭暈的發(fā)病率分別為11.8%、11.8%及8.8%，3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組均未發(fā)生皮膚瘙癢、呼吸抑制及尿潴留。

2.4MMSE評(píng)分及POCD的發(fā)病率 B、C兩組MMSE評(píng)分術(shù)后1、3 d明顯低于術(shù)前1 d(P<0.05)；術(shù)后1、3 d，MMSE評(píng)分A、B兩組明顯高于C組，且A組明顯高于B組(P<0.05)，見表3。 POCD的發(fā)病率A、B、C 3組分別為2.9%、11.8%及23.5 %，A、 B兩組明顯低于C組，且A組明顯低于B組(P<0.05)。

表1 3組一般情況和手術(shù)情況各指標(biāo)的比較

與C組比較:1)P<0.05

表2 3組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較分)

與B組比較:1)P<0.05;與C組比較:2)P<0.05

表3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分對(duì)比(分，

與術(shù)前1 d比較:1)P<0.05；與B組比較:2)P<0.05；與C組比較:3)P<0.05

3 討 論

越來越多的研究認(rèn)為年齡是影響POCD發(fā)病率的最為明確、最顯著的因素，隨著年齡增加，POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在不斷增高〔7〕。隨著生活水平不斷改善，老齡化趨勢逐漸加劇，將會(huì)有更多的老年患者接受手術(shù)治療，POCD無疑是住院時(shí)間增加、康復(fù)時(shí)間延長、生存質(zhì)量降低、住院成本不斷上升的重要緣由，其對(duì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)等影響將會(huì)日益突出〔14〕。探求除年齡及手術(shù)方式外其他可最大限度地減弱或消除POCD發(fā)生的麻醉因素對(duì)高齡患者的影響，成為麻醉研究工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

VAS和BCS是目前臨床常用的評(píng)價(jià)術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量的方法，具有較好的可靠性。MMSE量表是臨床常用的評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的方法，排除了情緒及神智異常等因素對(duì)認(rèn)知功能的干擾，具有較高的可信度，且操作簡單易行〔13〕。

神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的 “可塑性”，即在疼痛出現(xiàn)之前給予某種鎮(zhèn)痛藥物，常常會(huì)產(chǎn)生完全性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，就是應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛影響神經(jīng)系統(tǒng)的這種“可塑性”，從而阻滯神經(jīng)敏感化的形成，最大限度地減少或消除創(chuàng)傷性傷害引起的疼痛〔15，16〕。鼻黏膜表面積非常大，黏膜下血管特別豐富，各種血管相互交織成網(wǎng)，這在一定程度上非常有利于藥物的滲透和吸收。神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥可以迅速地從鼻黏膜直接進(jìn)入腦脊液，從而最大限度地避開胃腸代謝、降解和肝臟的首過效應(yīng)，具有吸收完全、起效迅速及生物利用度高的特點(diǎn)〔17〕。

本研究結(jié)果表明，布托啡諾兩種給藥途徑超前鎮(zhèn)痛均可較明顯地降低POCD的發(fā)生，且布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥途徑優(yōu)于其經(jīng)靜脈給藥途徑，可能主要由于經(jīng)鼻腔給藥方式鎮(zhèn)痛藥物吸收完全、絕對(duì)生物利用度高而產(chǎn)生了質(zhì)量較高、時(shí)間較長的術(shù)后鎮(zhèn)痛，這對(duì)術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)可產(chǎn)生更好的抑制作用，從而抑制了糖皮質(zhì)激素受體的激活，進(jìn)而維持腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子正常代謝水平，致大腦基底神經(jīng)節(jié)、前腦室及海馬等敏感性區(qū)域和前額皮質(zhì)生理功能保持相對(duì)優(yōu)異狀態(tài)。

綜上所述，布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥超前鎮(zhèn)痛可顯著降低行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的老年患者早期POCD的發(fā)病率，優(yōu)于靜脈給藥途徑。