nm23基因的表達(dá)水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的Meta分析

孫慧慧 朱生德 胡福安 陳 艷 王 斌 姜 雷

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

胃癌在惡性腫瘤發(fā)病率居第四位，死亡率居第二位，是導(dǎo)致腫瘤死亡的重要原因之一〔1，2〕。胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨著一些癌基因、抑癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的變化〔3〕。研究表明，nm23是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子之一，它的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移及患者的預(yù)后發(fā)展有密切聯(lián)系〔4〕。nm23基因位于人17號(hào)染色體(17q21.3)，產(chǎn)物為17 kD核苷二磷酸激酶(NDPK)，在許多腫瘤中被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移抑制基因〔5，6〕，具有抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，但也有與此不同的報(bào)道〔7，8〕。既往已有研究分析了nm23的表達(dá)水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性，但是所得結(jié)論不一致〔9，10〕。因此本研究運(yùn)用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)nm23的表達(dá)水平與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、Web Of Science、VIP、CNKI和WanFang Date數(shù)據(jù)庫，檢索自各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月公開發(fā)表的有關(guān)nm23基因表達(dá)水平和胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)性的文獻(xiàn)。英文檢索詞：“gastric neoplasm”“ stomach cancer”“gastric cancer”“nm23” “nm23 Nucleoside Diphosphate Kinases”，中文檢索詞：“胃癌”“胃腺癌”“胃腫瘤”“nm23”“nm23基因”等為檢索詞。

1.2文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨(dú)立閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)通過進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合要求，并交叉核對(duì)。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只選取近期發(fā)表和結(jié)果最完整的文獻(xiàn)。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：通過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為胃癌的患者，術(shù)前沒有接受化療、放療及其他可能對(duì)nm23表達(dá)有影響的治療；采用免疫組化方法檢測(cè)nm23在胃癌組織中的表達(dá)水平；臨床資料詳細(xì)，原始數(shù)據(jù)提供陽性的例數(shù)或陽性率。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道；動(dòng)物研究；未提供充分原始數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析，反之用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并RR值及其95%CI〔11，12〕。本次Meta分析是一項(xiàng)計(jì)數(shù)資料的研究，用Begg漏斗圖及來估計(jì)潛在的發(fā)表偏倚〔13，14〕。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)352篇，查重后剩余285篇。閱讀題目和摘要，并經(jīng)過小組討論，確定基本符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共33篇。進(jìn)一步查找和仔細(xì)閱讀全文，剔除13篇，最終納入完全符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共20篇〔15～34〕。包含胃癌患者總例數(shù)為1 611例。一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果 對(duì)納入的20項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=55.4%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。20個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果中有2個(gè)研究〔15，16〕結(jié)果的水平線與垂直的無效線相交，表示該2個(gè)研究結(jié)果均不支持nm23基因與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；剩下的18個(gè)研究結(jié)果的水平線均位于垂直無效線的左側(cè)，表明這18項(xiàng)研究支持nm23基因表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。納入研究合并RR值為0.616，其95%CI為0.545～0.697，說明nm23基因表達(dá)陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示nm23基因高表達(dá)可以抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏移，見圖1，結(jié)果顯示圖形不對(duì)稱提示存在發(fā)表偏移，考慮發(fā)表偏移可能與小樣本研究或陰性結(jié)果的研究不易被發(fā)表有關(guān)。同時(shí)為了分析樣本大小是否對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，大樣本(≥100)RR值為0.580(<0.616)，其95%CI為0.460～0.732，小樣本(<100)RR值為0.637，其95%CI為0.548～0.740。兩個(gè)亞組所得結(jié)論一致，且大樣本所得數(shù)據(jù)更加支持nm23基因表達(dá)陽性組和陰性組與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 發(fā)表性偏倚估計(jì)

3 討 論

胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素影響的結(jié)果，患者自身因素，如性別、年齡、腫瘤分期等，以及對(duì)患者腫瘤的干預(yù)措施、治療方案不同等，都會(huì)影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，在進(jìn)行樣本選取時(shí)，需盡量排除可能會(huì)干擾到實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素，保證結(jié)果的可比性及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)準(zhǔn)確性〔35～37〕。NDPK 參與二磷酸腺苷(NDP)的合成，具有轉(zhuǎn)錄激活因子的功能，對(duì)細(xì)胞分裂、信號(hào)傳遞及其他的生化過程也有重要調(diào)控作用〔38〕。同時(shí)，本次研究過程中發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例中，nm23表達(dá)明顯降低，表明nm23基因在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要負(fù)性調(diào)控作用。其機(jī)制可能是NDPK使GDP還原為GTP，直接影響微管、微絲及細(xì)胞骨架的聚集和DNA合成，從而調(diào)控細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移〔39，40〕，也可能是通過激活G蛋白而調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳遞，從而抑制胃癌轉(zhuǎn)移。

本研究仍存在以下缺陷和不足：①M(fèi)eta分析是對(duì)現(xiàn)有研究的再次分析，其資料來源受到多方面限制，存在抽屜文件和發(fā)表偏倚問題；②本次研究納入的文獻(xiàn)多是關(guān)于亞洲人的研究，對(duì)于其他種族的報(bào)道則較少；③受儀器的檢測(cè)技術(shù)的限制，對(duì)于nm23基因的表達(dá)水平可能存在一定的影響。這些因素的存在都會(huì)影響本次Meta分析結(jié)果的可靠。因此，這些問題的解決有賴于開展大樣本、多中心、同質(zhì)性的病例對(duì)照研究。