急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療預(yù)后的影響因素

王 巖 張雪芳 李 杰 王建東

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

目前認(rèn)為靜脈內(nèi)溶栓是早期治療急性缺血性腦血管病(ICVD)的一種有效的手段〔1〕。某些因素，包括年齡、血壓、血糖控制情況、發(fā)病時神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度、是否合并房顫等，都被認(rèn)為是與腦卒中病人預(yù)后密切相關(guān)的危險因素〔2～5〕。除此以外，血管閉塞的位置和靜脈溶栓治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早期改善等，也被認(rèn)為與腦卒中病人的臨床預(yù)后有關(guān)。相關(guān)研究表明，顱腦主要動脈近端部位的閉塞與腦卒中病人靜脈溶栓治療預(yù)后不良有關(guān)〔6〕。另有研究表明，腦卒中病人靜脈溶栓治療早期癥狀和體征顯著改善〔美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分下降在24 h內(nèi)>10分或在2 h內(nèi)下降>4分〕，是提示臨床預(yù)后良好的重要因素〔7，8〕。臨床工作中靜脈溶栓治療后癥狀和體征的早期輕度改善較臨床顯著改善更多見，但其與溶栓治療后病人預(yù)后改善之間的關(guān)系，目前尚無相關(guān)報道。如果能夠明確兩者之間的關(guān)系，對于指導(dǎo)腦卒中病人溶栓的后續(xù)治療選擇將有重要的臨床意義。本研究擬探討大腦前循環(huán)重要動脈閉塞患者靜脈溶栓治療后臨床表現(xiàn)輕度改善與病人臨床預(yù)后之間的相關(guān)性，為有效指導(dǎo)病人的靜脈溶栓治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1研究對象 對齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院2013～2015年神經(jīng)科住院診斷為腦梗死的病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中在腦卒中癥狀開始3 h內(nèi)進(jìn)行磁共振成像(MRI)掃描，并給予靜脈溶栓治療的前循環(huán)腦梗死病人作為研究對象納入本研究。共納入87例患者。靜脈溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，劑量為0.6 mg/kg，最大劑量不超過90 mg。所有入組病例收集年齡，性別，入院時血壓，血清低密度脂蛋白(LDL)，肌酐清除率，空腹血糖水平，是否合并房顫，癥狀開始至靜脈溶栓治療的間隔時間，靜脈溶栓治療開始前、溶栓后2 h和24 h的NIHSS評分、血管閉塞部位等資料。

在病人入院時應(yīng)用MRI儀器(GE，3.0T)進(jìn)行MRI掃描，包括彌散加權(quán)成像(DWI)、磁共振血管成像(MRA)序列。所有MRI數(shù)據(jù)由該院兩位神經(jīng)病學(xué)專家獨立進(jìn)行評估，明確診斷為腦梗死。血管閉塞部位分類：大腦中動脈M1段(包括蝶骨段)近端閉塞是指在頸內(nèi)動脈分叉處5 mm內(nèi)閉塞，M1段遠(yuǎn)端閉塞是指閉塞超過5 mm，大腦中動脈遠(yuǎn)端區(qū)域包括從M1段分出的上干和下干。溶栓治療后3個月功能恢復(fù)程度應(yīng)用改良Rankin量表評價，評分<2分表示預(yù)后良好，≥2分表示預(yù)后不良。

1.2神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙程度評價 在靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓開始前、治療后2 h和24 h應(yīng)用NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)評定神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙程度。對靜脈溶栓治療的早期反應(yīng)定義為在靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療后2 h內(nèi)病人NIHSS評分減少≥4分。延遲反應(yīng)定義為靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓治療后2～24 h內(nèi)NIHSS評分減少≥4分。無反應(yīng)組定義為病人靜脈應(yīng)用tPA溶栓治療24 h內(nèi)NIHSS評分變化<4分。

1.3研究方法 病人根據(jù)閉塞血管分為兩組。頸內(nèi)動脈閉塞或處于M1段近端閉塞被分為近端血管閉塞組，在M1遠(yuǎn)側(cè)或大腦中動脈末梢區(qū)閉塞分為遠(yuǎn)端血管閉塞組。不管是否存在大腦前動脈閉塞或多發(fā)性腦梗死，頸內(nèi)動脈或大腦中動脈近端閉塞病人都被歸入近端血管閉塞組。 對近端血管閉塞組和遠(yuǎn)端血管閉塞組入組病例的臨床特征、影像發(fā)現(xiàn)進(jìn)行比較，并進(jìn)一步分為早期反應(yīng)組、延遲反應(yīng)組和無反應(yīng)組。根據(jù)溶栓治療后3個月的臨床結(jié)果，對基線人口數(shù)據(jù)特點進(jìn)行分析。將單變量分析中P<0.1的變量進(jìn)一步納入多變量分析。 應(yīng)用多元Logistic回歸分析治療后3個月臨床預(yù)后不良結(jié)局相關(guān)的獨立危險因素。通過使用受試者特征曲線(ROC)計算發(fā)病時和靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓后NIHSS評分分界值。應(yīng)用比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)表示預(yù)后不良的相對危險性。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS22.0軟件根據(jù)統(tǒng)計指標(biāo)的類型不同，分別采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)和四分位數(shù)或百分比進(jìn)行描述統(tǒng)計。Fisher精確檢驗用于比較兩組之間比例的差異；兩樣本t檢驗、方差分析和Mann WhitneyU檢驗用來比較連續(xù)變量的差異顯著性。

2 結(jié) 果

2.1入選病例基線資料 共有87例納入研究。平均年齡(66.4±5.67)歲；52例(59.8%)為男性。NIHSS評分中位數(shù)為12(9～15)分(表1)。從對靜脈溶栓治療反應(yīng)看，31例(35.6%)為早期反應(yīng)、30例(34.5%)為延遲反應(yīng)、26例(29.9%)無反應(yīng)。按梗死部位分組，43例(49.4%)屬于近端血管閉塞組，44例(50.6%)為遠(yuǎn)端血管閉塞組(表2)。

表1 入選病人基線資料

表2 根據(jù)血管閉塞不同部位分組的基線資料

2.2靜脈溶栓治療后預(yù)后評價 靜脈溶栓治療后3個月，35例(40.2%)預(yù)后良好，52例(59.8%)預(yù)后不良，其中近端血管閉塞組34例(79.1%)，遠(yuǎn)端血管閉塞組18例(40.9%)預(yù)后不良(P<0.001)。單因素回歸分析顯示血清腎小球濾過率(eGFR)下降(P<0.000 1)、入院時高NIHSS評分、rt-PA溶栓治療間隔短(P<0.000 1)、對靜脈溶栓治療早期反應(yīng)比例低和無反應(yīng)(P<0.000 1)、近端血管閉塞(P=0.006)與3個月時預(yù)后不良具有顯著相關(guān)性，見表1。

根據(jù)閉塞部位不同進(jìn)一步進(jìn)行了基線和預(yù)后情況分析(見表2)，與遠(yuǎn)端血管閉塞組相比，在近端血管閉塞組中合并糖尿病比例高(P=0.009)、入院NIHSS分?jǐn)?shù)高(P<0.001)、溶栓時間間隔短(P=0.002)、3個月預(yù)后差(P=0.006)，兩組之間差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)對靜脈溶栓改善時限不同，早期反應(yīng)組病人在近端和遠(yuǎn)端血管閉塞組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

ROC分析表明預(yù)測預(yù)后不良入院時NIHSS評分界值為10分，其敏感性為74.29%(95%CI56.7%～87.5%)，特異性為96.15%(95%CI86.8%～99.5%)、陽性預(yù)測值為75%(95%CI76.5%～99.1%)，陰性預(yù)測值為74%(95%CI73.0%～92.8%)(圖1)。 ROC分析顯示預(yù)測預(yù)后不良的腦卒中癥狀起始至靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓之間的時限腦界值為120 min，敏感性為77.14%(95%CI59.9%～89.6%)，特異性為92.31%(95%CI81.5%～97.9%)、陽性預(yù)測值為87.1%(95%CI69.8%～96.5%)，陰性預(yù)測值為85.7%(95%CI73.8%～93.6%)(圖2)。

圖1 NIHSS評分預(yù)測3個月預(yù)后不良的ROC

圖2 癥狀開始至靜脈溶栓間隔時間預(yù)測3個月預(yù)后不良的ROC

2.3多元Logistic回歸分析 近端血管閉塞、對靜脈溶栓治療無反應(yīng)、入院時NIHSS評分>10分和發(fā)病到靜脈應(yīng)用rt-PA溶栓的時間120 min均為預(yù)后不良的獨立危險因素。見表3。

表3 多元Logistic回歸分析預(yù)測靜脈溶栓3個月預(yù)后不良的危險因素

2.4靜脈溶栓治療不同反應(yīng)類型之間的預(yù)后比較 早期反應(yīng)組預(yù)后不良者比例(12.9%)較延遲反應(yīng)組(73.3%)顯著降低(P<0.001)，溶栓治療無反應(yīng)組則全部預(yù)后均不良。進(jìn)一步分析表現(xiàn)，在近端血管閉塞組34/43(79.1%)病例預(yù)后不良，其中早期反應(yīng)亞組占5.9%，延遲反應(yīng)和無反應(yīng)亞組占47.1%，早期反應(yīng)亞組比例顯著低于延遲反應(yīng)和無反應(yīng)亞組(P=0.004)。在遠(yuǎn)端血管閉塞組，預(yù)后不良病人在早期反應(yīng)組和延遲反應(yīng)亞組分別為11.1%和33.3%(P=0.221)，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。55.6%無反應(yīng)亞組病人3個月預(yù)后不良，早期反應(yīng)亞組預(yù)后不良病人比例顯著低于無反應(yīng)組(P=0.013)。

3 討 論

本研究表明血管閉塞部位是影響預(yù)后的獨立危險因素。近端血管閉塞組的病人預(yù)后不良的比例更高。已有研究表明，頸內(nèi)動脈閉塞的病人靜脈溶栓治療血管再通比例特別低，很多病人出現(xiàn)不良預(yù)后〔9〕，這與本研究結(jié)果是一致的。其他研究〔6〕表明，靜脈溶栓治療對于大腦中動脈近端閉塞的治療效果比遠(yuǎn)端閉塞治療效果下降。與遠(yuǎn)端大腦中動脈閉塞相比，大腦中動脈近端閉塞，尤其是位于頸內(nèi)動脈分叉處5 mm以內(nèi)血管閉塞，其預(yù)后更差〔10〕。一項回顧性研究表明，335例急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用靜脈溶栓治療，根據(jù)閉塞血管部位評價了再灌注率和預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)35%病人預(yù)后良好；根據(jù)閉塞血管部位，預(yù)后良好者所占比例如下：遠(yuǎn)側(cè)大腦中動脈占52%(50/96)；近端大腦中動脈占25%(33/131)；頸內(nèi)動脈和大腦中動脈連接處占21%(3/14)；顱內(nèi)大腦動脈末端占18%(2/11)；基底動脈占25%(2/8)〔6〕。

與靜脈溶栓治療無反應(yīng)的病人相比，靜脈溶栓治療24 h內(nèi)臨床改善的病人在溶栓治療后3個月臨床預(yù)后會更好。部分病人早期反應(yīng)和延遲反應(yīng)在3個月臨床預(yù)后差別并不顯著。本研究結(jié)果表明，依靠靜脈溶栓治療后2 h內(nèi)的臨床改善可以預(yù)測腦卒中病人的長期預(yù)后。大多數(shù)對靜脈溶栓治療無反應(yīng)的病人預(yù)后不良，分析原因可能與溶栓治療后血管發(fā)生再閉塞、梗死面積過大或入院時病情較重等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)大腦中動脈末端閉塞的病人靜脈溶栓治療的預(yù)后是最好的，而頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈近端閉塞病人的預(yù)后相對較差。新近對536例患有急性缺血性腦卒中病人的臨床研究結(jié)果〔11〕表明，癥狀開始到血管內(nèi)治療之間的時限與病人預(yù)后存在相關(guān)性。因此，對于頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈近端閉塞病人，應(yīng)盡早開始進(jìn)行包括靜脈溶栓在內(nèi)的聯(lián)合治療。