以皮質(zhì)靜脈血栓起病的易栓癥1例報道

易栓癥是一類遺傳性或獲得性原因所致的血栓栓塞癥或血栓前狀態(tài)[1，2]。這類疾病以靜脈血栓栓塞癥為主，常見部位在下肢靜脈、髂靜脈和肺動脈，少數(shù)患者也可見于腸系膜靜脈、門靜脈、腦靜脈血栓栓塞和淺表血栓性靜脈炎[2，3]。目前以皮層靜脈血栓起病的易栓癥國內(nèi)尚未見報道。皮層靜脈血栓為腦靜脈血栓形成的表現(xiàn)形式之一，病灶大多累及淺表部位，容易刺激腦膜，出現(xiàn)頭痛、癲癇等臨床癥狀。我科收治了1例以“左側(cè)肢體活動活動不靈、癲癇發(fā)作”起病的皮層靜脈血栓患者，后經(jīng)蛋白活性水平測定及基因分析確診為易栓癥。現(xiàn)報道如下，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男性，43歲，主因“左側(cè)肢體活動不靈4 d，發(fā)作性抽搐2 d”于2017年7月入院。入院前4 d晨起無誘因突發(fā)左側(cè)肢體活動不靈，當(dāng)時左上肢持物不穩(wěn)，左下肢可行走，當(dāng)?shù)匕础澳X梗死”治療，治療過程中無力癥狀加重。入院前2 d，出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，抽搐之前患者自述右上肢伴有“過電感”，抽搐持續(xù)約1 min左右，期間呼之不應(yīng)，無舌咬傷及尿便失禁，大約3～5 min后恢復(fù)意識。病程中伴有頭痛，自發(fā)病以來，飲食、睡眠可，近期體重未見明顯增減。既往：近半年間斷性頭痛，未診治;吸煙20余年，已戒2 y;機(jī)會性飲酒(啤酒);其母親有多次“腦梗死”病史。入院查體：神經(jīng)查體正常，左上肢肌力3-級，左下肢肌力5-級，右側(cè)肢體肌力5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射對稱引出。左側(cè)Babinski征陽性，余未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：風(fēng)濕三項：抗鏈球菌溶血素O 243.0 IU/ml(正常0～200)，超敏C反應(yīng)蛋白測定11.6 mg/L(正常0～3.5)。D-二聚體482 μg/L(正常0～232)。血漿蛋白C51%(正常70～140)，蛋白S、抗凝血酶III結(jié)果正常。血栓彈力圖：ADP途徑最大血凝塊強(qiáng)度29 mm(正常31～47)。血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、梅毒螺旋體抗體、快速血漿反應(yīng)素、抗HIV抗體1+2型、紅細(xì)胞沉降率、ANA系列2、抗中性粒細(xì)胞抗體篩查及確證試驗(yàn)、抗磷脂綜合癥抗體、免疫五項、甲功五項、性激素六項、腫標(biāo)、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體(全血及腦脊液)、腦脊液常規(guī)、腦脊液IgG測定、腦脊液細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)、輕鏈KAPPA. LAMBDA定量(血清及24 h尿)、免疫固定電泳(血清及尿)、纖維蛋白(原)絳解產(chǎn)物、凝血常規(guī)結(jié)果回報正常。

其它輔助檢查：四肢肢體靜脈彩超：左側(cè)頭靜脈(前臂及上臂)血栓形成(急性期、完全型)，左側(cè)股淺靜脈血栓形成(慢性期，部分型)，左側(cè)腘靜脈血栓形成(慢性期，部分型)，左側(cè)肌間靜脈血栓形成(慢性期，完全型)，右側(cè)肢體靜脈超聲未見異常。24 h腦電圖：睡眠期左側(cè)顳區(qū)欠規(guī)則尖波、尖慢波發(fā)放;異常腦電圖，提示左側(cè)顳區(qū)局限性腦功能異常。發(fā)病后2 d頭部MRI平掃+彌散(見圖1)：雙側(cè)頂葉對稱性異常信號，T1呈低信號，T2、Flair及DWI呈高信號，不除外雙側(cè)頂葉梗死。發(fā)病后7 d頭部MRI平掃+彌散(見圖2)：雙側(cè)頂葉見斑片狀長T1長T2信號影，左側(cè)頂葉另可見不規(guī)則異常信號影，T1WI呈高及低信號，T2WI及Flair呈低及高信號，考慮雙側(cè)頂葉靜脈栓塞，伴左側(cè)頂葉出血可能性大。頭部MRV(見圖3)：左側(cè)橫竇、乙狀竇及上矢狀竇前部未見明確顯示，大腦大靜脈、直竇、右側(cè)橫竇及乙狀竇形態(tài)、走行正常，未見充盈缺損。3.0T磁共振頭部血管管壁斑塊平掃+普通增強(qiáng)(見圖4)：上矢狀竇內(nèi)及雙側(cè)淺靜脈內(nèi)均見高信號，考慮血栓形成。

圖1 發(fā)病后2 d MRI(a)T1示雙側(cè)頂葉低信號(b)Flair示雙側(cè)頂葉高信號(c)DWI示雙側(cè)頂葉呈高信號

圖2 發(fā)病后7 d MRI(a)T1右側(cè)頂葉低信號，左側(cè)高低混雜信號(b)Flair右側(cè)頂葉高信號，左側(cè)高低混雜信號(c) DWI右側(cè)頂葉高信號，左側(cè)高低混雜信號

圖3 頭部MRV示左側(cè)橫竇、乙狀竇及上矢狀竇前部未見明確顯示

圖4 頭部3.0T MRI血管管壁斑塊平掃+增強(qiáng)：(a)、(b)示雙側(cè)皮層靜脈內(nèi)見高信號，(c)示上矢狀竇內(nèi)可見高信號

圖5 患者及其女兒7號外顯子 C. 632G>A(編碼第632號核苷酸由G變?yōu)锳)

圖6 出院3 m后復(fù)查示：(a)左側(cè)頂葉見不規(guī)則形長T1信號，病灶邊緣見條狀短T1信號(b)左側(cè)頂葉見不規(guī)則形病灶，F(xiàn)lair呈高信號(c)左側(cè)頂葉不規(guī)則形病灶邊緣見DWI呈高信號

3 討 論

入院后結(jié)合患者的病史、癥狀、體征及頭部MRI的動態(tài)變化：最初表現(xiàn)為雙側(cè)頂葉對稱性異常信號，后演變?yōu)楦叩突祀s信號，其內(nèi)伴有滲血，考慮為皮層靜脈血栓，頭部MRV示左側(cè)橫竇、乙狀竇及上矢狀竇前部未見明確顯示，進(jìn)一步行頭部3.0T MRI血管管壁斑塊平掃+增強(qiáng)，但檢查可見：上矢狀竇及雙側(cè)皮層淺靜脈血栓形成，支持皮層靜脈血栓的診斷。

皮層靜脈血栓作為顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓的表現(xiàn)形式之一，在腦血管病中占0.5%～1%[4]，在臨床上相對少見，容易漏診。常規(guī)MRV檢查有時難以發(fā)現(xiàn)皮層淺靜脈異常，3.0T MRI血管管壁斑塊平掃+增強(qiáng)可以很好的顯示皮層淺靜脈血栓形成，有利于明確診斷。引起皮層靜脈血栓的病因較為復(fù)雜，主要分為感染性和非感染性，感染性包括各種血行感染、頭面部的化膿性感染等，非感染性包括妊娠、產(chǎn)褥期、口服避孕藥、任何類型手術(shù)后、嚴(yán)重脫水、休克、惡病質(zhì)、一些血液病(白血病、凝血障礙性疾病、抗凝血酶III缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏癥等)及高同型半胱氨酸血癥等，由此可見易栓癥可能是其原因之一。

該患者無明顯肢體活動障礙，卻發(fā)現(xiàn)肢體存在不同時期的靜脈血栓，同時存在腦和外周靜脈血栓，提示可能為全身系統(tǒng)疾病所致，在充分排除感染、免疫等各種因素后，發(fā)現(xiàn)蛋白C活性水平下降，故提示是否存在易栓癥，進(jìn)一步行基因檢測后發(fā)現(xiàn)蛋白C基因突變，支持易栓癥診斷。

易栓癥是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳性或獲得性缺陷，或存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向，分為遺傳性和獲得性易栓癥兩類[5，6]。遺傳性易栓癥是基因缺陷導(dǎo)致相應(yīng)蛋白減少和(或)質(zhì)量異常所致，可通過基因分析和(或)蛋白活性水平測定發(fā)現(xiàn)[7～9]，其診斷以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為主要依據(jù)，臨床表現(xiàn)無特異性。該患者入院后行基因檢測，在其編碼蛋白C的基因外顯子7區(qū)發(fā)現(xiàn)c. 632G>A(編碼區(qū)第632號核苷酸由G變?yōu)锳)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第211號氨基酸由Arg變?yōu)镚ln(p. Arg211Gln)，為錯義變異(見圖5)。該變異的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報道，與蛋白C缺乏癥相關(guān)[10]，該變異不屬于多態(tài)性變化，在人群中發(fā)病率極低(所參考數(shù)據(jù)庫：1000Genomes、dbSNP)。編碼蛋白C的基因是由于蛋白C缺乏導(dǎo)致易栓癥的致病基因，為常染色體顯性或隱性遺傳方式(AD/AR)，1981年由Griffin等[11]首次報道。本患者基因檢查結(jié)果符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)，但遺憾的是由于其父母去世，所以未進(jìn)行家系驗(yàn)證，但追問病史，其母親有多次“腦梗死”病史，但其母卻并不存在高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒等常見腦血管病危險因素，故推測其母可能也存在凝血或抗凝系統(tǒng)異常，可能存在易栓癥?；颊叩呐畠涸撐稽c(diǎn)為雜合子，22歲至今尚未發(fā)病。

該患者明確診斷后，住院期間一直使用低分子肝素(5000IU 2/d 皮下注射)，未再有抽搐發(fā)作，左側(cè)肢體肌力恢復(fù)正常，考慮該患者為基因異常所致的易栓癥，病因無法去除，建議出院后長期口服利伐沙班，定期門診復(fù)診。

出院3 m后復(fù)查：患者未再有癲癇發(fā)作，查體無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。復(fù)查血：D-二聚體200 μg/L(正常0～232)，血漿蛋白C：51.3%(正常70～140)，蛋白S、抗凝血酶III結(jié)果正常。頭部MRI平掃+彌散(見圖6)：考慮左側(cè)頂葉軟化灶伴膠質(zhì)細(xì)胞增生及含鐵血黃素沉積;對比前片，右側(cè)頂葉異常信號完全消失。

皮層靜脈血栓臨床上相對少見，易被漏診、誤診，通過頭部MRI平掃+彌散動態(tài)演變及3.0T磁共振頭部血管管壁斑塊平掃+普通增強(qiáng)，可為皮層靜脈血栓診斷提供依據(jù);蛋白C、蛋白S、抗凝血酶活性測定結(jié)果異常或同時存在其它部位靜脈血栓，應(yīng)想到易栓癥的可能，可進(jìn)一步行基因檢測以明確診斷。