減瘤性腎切除術(shù)聯(lián)合靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌療效的Meta分析

樊曉棟，黃建軍，祁洪剛，樓江涌，劉曉明，李毛毛

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)腎癌病例約2萬，15%～20%患者在初診時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)放化療均不敏感，預(yù)后較差[1]。目前轉(zhuǎn)移性腎癌的治療主要包括減瘤性腎切除術(shù)（CN）和靶向藥物治療（TT），TT治療有效率較高，以至于部分學(xué)者主張不必再冒著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)行減瘤手術(shù)。在TT時(shí)代，CN術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療有多大價(jià)值，仍存在爭議。本文擬探討CN聯(lián)合TT治療能否延長轉(zhuǎn)移性腎癌的生存期，對(duì)11篇文獻(xiàn)[2-12]進(jìn)行Meta分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：國內(nèi)外關(guān)于CN聯(lián)合TT與單獨(dú)應(yīng)用TT治療轉(zhuǎn)移性腎癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，并追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，語種限定為英文或中文。（2）研究對(duì)象：臨床新診斷的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，每個(gè)研究的病例數(shù)至少達(dá)到10例。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組予 CN+TT，對(duì)照組予單純TT治療。（4）觀察指標(biāo)：多因素分析計(jì)算得到的生存期風(fēng)險(xiǎn)比（）及95%可信區(qū)間(95%)，原始文獻(xiàn)中均需提供明確充分的數(shù)據(jù)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者采用了其他方式治療，可能影響療效評(píng)估。（2）個(gè)案報(bào)告、綜述及會(huì)議文件。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外研究；（4）無生存期有關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)的要求制定檢索策略。（1）計(jì)算機(jī)檢索：檢索 PubMed、CBMdisc、EMBASE、Ovid、Cochrane Library、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，檢索年限為2005—2018年。（2）檢索詞：英文檢索詞為“metastatic renal cell carcinoma，Cytoreductive nephrectomy，targetedtherapy”，中文檢索詞為“轉(zhuǎn)移性腎癌，減瘤性腎切除術(shù)，靶向治療”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取由2名受過訓(xùn)練的評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，通過討論來解決爭議。對(duì)缺乏的資料通過與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)估 以新紐卡斯?fàn)?渥太華（NOS）評(píng)分法評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 Meta分析 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計(jì)軟件Rev Man 5.3完成Meta分析。無異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性者采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果 最終納入研究的文獻(xiàn)共有11篇[2-12]，發(fā)表時(shí)間為2009—2015年。納入的文獻(xiàn)基本資料見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 結(jié)果顯示，CN+TT聯(lián)合組相較于TT單獨(dú)治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（合并，0.50；95%，0.36～0.70＜0.01；2=98%），見封三彩圖2。

3 討論

CN術(shù)又稱輔助性腎切除術(shù)，是指切除轉(zhuǎn)移性腎癌患者的原發(fā)病灶。在免疫治療時(shí)代之前，CN術(shù)主要用于存在持續(xù)疼痛、反復(fù)出血、難以控制的高血壓以及副瘤綜合征而常規(guī)治療無效的患者，并不能提高生存期[13]。2005年l2月美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼作為治療晚期腎癌的首個(gè)TT藥物上市，標(biāo)志著轉(zhuǎn)移性腎癌的治療進(jìn)入TT時(shí)代。其是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子/基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)生抗癌作用。近年來，TT治療發(fā)展迅速，相較于傳統(tǒng)細(xì)胞因子治療療效更加可靠、安全性更高、患者耐受性更好[14]。而CN術(shù)對(duì)于治療轉(zhuǎn)移性腎癌的作用在TT時(shí)代受到了質(zhì)疑，部分學(xué)者認(rèn)為CN術(shù)反而有可能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。且晚期腎癌患者一般情況較差，手術(shù)存在相對(duì)較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。本文通過 Meta分析結(jié)果顯示，CN+TT聯(lián)合組相較于TT單獨(dú)治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)有顯著降低。

CN術(shù)提高生存期的生物學(xué)機(jī)制目前仍不明確，目前有以下幾種理論或假說：（1）CN術(shù)最明顯的優(yōu)勢是可降低機(jī)體對(duì)腫瘤的負(fù)荷，減少原發(fā)性腫瘤細(xì)胞脫落和轉(zhuǎn)移；（2）CN術(shù)能緩解原發(fā)灶在局部引起的多種癥狀，從而使得患者更能耐受后續(xù)系統(tǒng)性治療[15]；（3）腎腫瘤可通過增加淋巴細(xì)胞凋亡、調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制細(xì)胞毒性和降低被侵犯淋巴結(jié)的腫瘤抗原提呈作用等多種免疫抑制機(jī)制逃避體內(nèi)多種抗體和淋巴監(jiān)視而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。而CN術(shù)能逆轉(zhuǎn)輔助性T細(xì)胞功能狀態(tài)，還原免疫系統(tǒng)抗腫瘤監(jiān)視作用[17]。（4）腎癌的原發(fā)灶能持續(xù)大量分泌血管內(nèi)皮生長因子、血小板源生長因子、基質(zhì)纖維生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等與血管生成相關(guān)的因子，它們對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展有明顯的促進(jìn)作用，而腫瘤原發(fā)灶的切除能減少細(xì)胞因子生成，促使血管生成恢復(fù)正常，穩(wěn)定甚至消除腫瘤轉(zhuǎn)移灶[18]。（5）部分患者術(shù)后血肌酐和尿素氮增加，產(chǎn)生輕度全身性酸中毒。這將超過腎腫瘤細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的耐受能力，從而促進(jìn)腫瘤凋亡、減緩腫瘤轉(zhuǎn)移和入侵。但上述這些僅僅是CN術(shù)提高患者生存期的可能原因，今后需更多研究從分子水平上揭示其生物學(xué)機(jī)制。

雖然多數(shù)轉(zhuǎn)移性腎癌患者能夠從CN術(shù)中受益，但是目前它仍然是非治愈性的治療手段，而且存在較高的風(fēng)險(xiǎn)。Mickiach等[19]對(duì)接受CN的16 285例mRCC患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后總的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)31%，總的院內(nèi)死亡率高達(dá)5%，與感染、心血管與肺臟并發(fā)癥等有關(guān)。因此CN術(shù)的開展要有選擇性的開展，最能受益于CN術(shù)的轉(zhuǎn)移性腎癌患者包括那些腫瘤負(fù)荷占所涉及腎臟比例較高、一般狀況好、心肺功能好、沒有癥狀性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者彌漫性肝轉(zhuǎn)移的患者。而那些一般狀況差、存在腦轉(zhuǎn)移、存在不能夠進(jìn)行手術(shù)的其他的合并癥以及那些原發(fā)腫瘤小但是彌漫性轉(zhuǎn)移的患者并不適合進(jìn)行CN術(shù)[20]。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

綜上所述，相較于單純應(yīng)用TT治療，CN+TT治療轉(zhuǎn)移性腎癌能延長患者生存期，但要選擇合適的手術(shù)患者以盡量減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。