壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒臨床特征及危險因素分析

屈小莉，張素娥，方 圓，萬國斌

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518048)

壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是目前臨床上常見的一種新生兒胃腸道疾病，可危及新生兒生命，在我國的發(fā)病率高達10%，其中在早產(chǎn)兒中NEC的發(fā)病率占的比例最大[1]。研究指出，NEC的發(fā)病與多種原因密切相關(guān)，包括：出生體重偏低、早產(chǎn)、敗血癥、產(chǎn)后窒息情況、有無母乳喂養(yǎng)、輸血等[2-4]。Sánchez-Tamayo等[5]研究指出母孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)等也與NEC緊密相關(guān)。本研究對65例NEC早產(chǎn)兒和130例同期非NEC早產(chǎn)兒作進行對照研究，并對NEC早產(chǎn)兒臨床特征及影響疾病發(fā)生發(fā)展的因素進行分析。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院2013年6月至2015年12月NEC早產(chǎn)兒65例作為試驗組和同期非NEC早產(chǎn)兒130例作為對照組，并收集ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、是否呼吸機支持、是否臍靜脈置管(umbilical vein catheterization，UVC)、喂養(yǎng)方式(母乳喂養(yǎng)或強化母乳喂養(yǎng))、重組人類促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)的使用等相關(guān)因素。所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意。

1.2病例納入標準

試驗組：符合邵肖梅等2012年主編的《實用新生兒學(xué)》(第4版)中NEC早產(chǎn)兒診斷標準，2013年6月至2015年12月于深圳市婦幼保健院NICU病房住院，胎齡≤32周者；對照組：于本院住院的同期非NEC早產(chǎn)兒，胎齡差距≤7d，出生日期差距≤30d，出生體重差距≤80g者。

1.3病例排除標準

新生兒有先天性疾病，包括免疫缺陷、遺傳代謝疾病、嚴重肝腎功能損傷及消化系統(tǒng)疾病。

1.4相關(guān)影響因素的定義及標準

引起NEC的危險因素主要包括以下幾點[6-7]:

ICP：早產(chǎn)兒出現(xiàn)皮膚瘙癢、肝功能缺陷及膽汁酸過高等臨床癥狀。

新生兒窒息：由新生兒缺氧而引起的全身性臟器功能衰竭損傷。

輸血：給予新生兒輸入懸浮紅細胞1d內(nèi)出現(xiàn)NEC的早產(chǎn)兒。

敗血癥：根據(jù)臨床診斷或血培養(yǎng)2次陽性診斷敗血癥。

呼吸窘迫：①有呼吸困難表現(xiàn)，呼吸急促，心率(heart rate，HR)>60bpm，伴呼氣性呻吟，吸氣三凹征，呼吸困難表現(xiàn)進行性加重;②胸部X線提示為NRDS。

呼吸機支持：使用頭罩吸氧(FiO2≥50%)時仍有呼吸困難表現(xiàn)，并且不能滿足血氧飽和度維持于88%～92%。

臍靜脈置管(UVC)：選取目標為出生體重≤32w且出生體重≤1.4kg者，置管方法及步驟按金漢珍等2003年主編的《實用新生兒學(xué)》(第3版)有關(guān)內(nèi)容進行操作。

喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)，強化母乳喂養(yǎng)(全天胃腸道喂養(yǎng)≥100mL/kg時起添，起初半量強化喂養(yǎng)，1w后漸至足量強化喂養(yǎng))。

rhEPO：生后2w，需呼吸機支持的患兒病情相對穩(wěn)定后開始給予促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)，250～300IU/kg每周3次皮下注射。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較

兩組患兒的胎齡、出生體重、性別、分娩方式及產(chǎn)婦年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 試驗組和對照組一般資料的比較結(jié)果

2.2 NEC的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

試驗組患兒發(fā)病時間為出生后3～28d，平均(14.5±8.9)d，胎齡≤32w者的NEC發(fā)病平均天數(shù)為16d。NEC在10月至次年4月發(fā)病率最高，7月發(fā)病率最低。試驗組患兒采取積極有效的保守治療，包括禁食、胃腸減壓、使用抗生素、糾正水電解質(zhì)紊亂及維持酸堿平衡；其中有6例患兒出現(xiàn)腸穿孔，繼發(fā)急性腹膜炎，需轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。本次樣本含量中，48例患兒經(jīng)保守治療后治愈出院，17例患兒轉(zhuǎn)外科保守或手術(shù)治療。

2.3兩組單因素分析

經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組的ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而UVC、母乳喂養(yǎng)、母乳強化劑、rhEPO差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

2.4多因素Logistic回歸分析

經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持均是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2兩組單因素分析結(jié)果[n(%)]

Table 2 Results of univariate analysis of two groups[n(%)]

因素對照組(n=130)試驗組(=65)χ2PICP11(8.5)10(15.4)6.240.02輸血12(9.2)18(27.7)7.35<0.01敗血癥25(19.2)32(49.2)10.41<0.01新生兒窒息32(24.6)35(53.8)9.25<0.01NRDS26(20.0)5(7.7)4.910.03呼吸機支持34(26.15)26(40.0)3.240.04UVC33(25.38)18(27.7)0.120.73母乳喂養(yǎng)11(8.46)6(9.23)0.250.81母乳強化劑76(58.46)40(61.54)0.740.32rhEPO30(23.1)16(24.6)1.040.39

表3多因素Logistic回歸分析結(jié)果

Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3討論

3.1 NEC發(fā)病的季節(jié)特點與發(fā)病時間

有研究指出，NEC在1月發(fā)病率最高，在7月發(fā)病率最低，其中新生兒NEC發(fā)病時間與出生體重和胎齡有關(guān)，低出生體重兒及早產(chǎn)兒發(fā)病稍晚，胎齡<28w者多發(fā)生在生后3～4w[8]。本研究發(fā)現(xiàn)NEC在10月至次年4月發(fā)病率最高，7月發(fā)病率最低。由此可知NEC的發(fā)病與周圍環(huán)境溫度密切相關(guān)，周圍環(huán)境溫度過低是NEC發(fā)病的危險因素，適度保暖則是NEC發(fā)病的保護因素。故早產(chǎn)兒特別是早期早產(chǎn)兒，極低、超低出生體重兒應(yīng)嚴格參照出生孕周、生后天數(shù)及體重進行暖箱溫濕度調(diào)節(jié)[9]。有研究指出，早產(chǎn)兒NEC發(fā)病時間為出生后3～27d，平均(15.5±9.1)d，胎齡≤32w者的NEC發(fā)病平均天數(shù)為17d[10]，與本研究結(jié)果基本一致。鑒于此，亦應(yīng)積極注意中晚期早產(chǎn)兒出暖箱后最初階段的體溫調(diào)節(jié)及胃腸道管理。

3.2 NEC發(fā)病的危險因素

ICP是妊娠中、晚期特有的不良反應(yīng)之一，皮膚瘙癢、膽汁酸增加、黃疸現(xiàn)象為其主要的臨床癥狀，不利于胎兒的正常發(fā)育，增高了胎兒的發(fā)病率，使胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)、羊水糞染及宮腔內(nèi)壓力增大等不良反應(yīng)，嚴重者可導(dǎo)致胎兒死亡，且具有復(fù)發(fā)性，即當(dāng)分娩結(jié)束后皮膚瘙癢、膽汁酸增加、黃疸等典型的臨床癥狀會快速消失，但是當(dāng)再次發(fā)生妊娠時這些典型癥狀就會復(fù)發(fā)，且具有一定的種族、地域差異[11]。本研究發(fā)現(xiàn)ICP是NEC發(fā)病的危險因素，其原因是ICP引起膽汁酸濃度急劇增加，使暴露在羊水內(nèi)的胎盤絨毛靜脈的收縮力增加，造成胎兒血供顯著減少，最終導(dǎo)致胎兒腸管內(nèi)微循環(huán)發(fā)生障礙而引起血栓甚至是壞死，從而使腸黏膜產(chǎn)生的自由基急劇上升，其為引發(fā)NEC的基本病理過程。

早產(chǎn)兒在輸血24h內(nèi)發(fā)生NEC的幾率最高，由于輸血治療引起新生兒體內(nèi)血液的分布發(fā)生改變，輸血在引起腸系膜的血供發(fā)生改變的同時也使腸系膜的自由基顯著增加，導(dǎo)致再灌注損傷[12]，其與本研究發(fā)現(xiàn)輸血為NEC發(fā)病的危險因素一致。

敗血癥可引起細菌在血液中大規(guī)模的繁殖生長，使大量的毒素殘留在血液中，通過血液循環(huán)作用于胃腸道中，從而產(chǎn)生更多的細胞因子，最終使機體的負反饋功能失調(diào)，導(dǎo)致腸黏膜的缺血壞死，喪失腸道的屏障作用[13]。

新生兒窒息和NRDS均可引起機體潛水反射，體內(nèi)的血供重新分布暫時性地擺脫了機體缺血缺氧的狀態(tài)，造成胃腸道血供明顯下降，血管痙攣，腸管微循環(huán)障礙致腸管淤血、壞死[14]。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，缺氧是導(dǎo)致腸道損傷及其進展的主要原因[15-16]。

呼吸機支持在臨床上主要用于治療新生兒NRDS等新生兒危重癥。呼吸機使用是一種侵入性治療手段，破壞了正常呼吸道的屏障功能，加上機械通氣危重新生兒抵抗力低下，感染仍為呼吸機最為多見的并發(fā)癥。呼吸機的使用是導(dǎo)致NEC的危險因素，這與本資料結(jié)果相符。機械通氣時間越長，感染發(fā)生率越高，臨床上應(yīng)嚴格把握上機指征，加強氣道管理，做好消毒隔離，盡早撤機是降低感染發(fā)生的關(guān)鍵。

3.3 NEC的保護因素

母乳中的一些有效成分通過相互協(xié)同作用對預(yù)防和治療NEC有重要作用，但確切機制尚未完全明確。母乳以其獨特的組成成分及免疫保護功能成為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的最佳選擇。過去50年，許多研究證明母乳中乳鐵蛋白(LF)可以提高新生兒腸道免疫功能。對極低體重兒(very low birth weight，VLBW)和早產(chǎn)兒早期腸內(nèi)補充牛LF可以降低晚發(fā)型敗血癥和NEC的發(fā)病率[17-18]。盡管生后初期新生兒攝入的奶量較少，但是初乳中的LF含量很高，可達9g/L；成熟乳中LF的含量下降至2～3g/L，然而持續(xù)母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒所吸收的LF量仍然很高[19]。近來研究表明，人乳中起保護作用的關(guān)鍵成分很可能是表皮生長因子[20]。但迄今為止，仍然缺乏高質(zhì)量的母乳與配方奶對新生兒NEC發(fā)病率及死亡率影響的隨機對照研究，推薦人乳喂養(yǎng)的主要證據(jù)來源于捐贈乳與配方奶的比較研究結(jié)果[21]。因此本院建立母乳庫，積極推廣母乳喂養(yǎng)，全部早產(chǎn)兒力爭采用純母乳早期開奶(12h內(nèi))，母乳不足者予以早產(chǎn)配方奶補充喂養(yǎng)。針對出生胎齡<32w且體重<1.5kg者，采用以68早產(chǎn)奶(68kcal/100mL)開奶，至攝入量達每次6～8mL后，逐漸轉(zhuǎn)為81早產(chǎn)奶(81kcal/100mL)繼續(xù)喂養(yǎng)，以降低滲透壓早期喂養(yǎng)對胃腸道的影響。本院2013年至2015年NEC發(fā)病率平均7%～8%，考慮與合理避免高危因素，積極趨向保護因素相關(guān)。

rhEPO是一種糖蛋白激素，具有抑制紅系祖細胞凋亡、刺激紅系定向干細胞的增殖與分化作用，臨床已廣泛應(yīng)用于各種原因引起的貧血。Kling等(1998年)通過動物試驗證實，rhEPO可減少腸道丙二醛(malonaldehyde，MDA)及白介素(IL)-8的產(chǎn)生，抑制NO的大量生成和減輕腸上皮細胞的脂質(zhì)過氧化，rhEPO對腸道的作用為其可能存在的預(yù)防NEC的發(fā)生提供了分子學(xué)基礎(chǔ)。

3.4爭議因素

UVC在極低、超低出生體重兒早期救治中應(yīng)用廣泛。本院有資料中顯示UVC出現(xiàn)腹脹10例，約占20%，除3例發(fā)生在置管早期未能完全除外與導(dǎo)管關(guān)系而拔管外，其余均在生后1w發(fā)生，且調(diào)整喂養(yǎng)方案后腹脹緩解，故UVC一直使用，順利過渡至經(jīng)外周中心靜脈置管(PICC)。楊秀琴等(1997年)研究認為早產(chǎn)兒免疫力低下，UVC介入性操作可增加感染的發(fā)病率，影響經(jīng)胃腸喂養(yǎng)。但也有學(xué)者認為導(dǎo)管的保留不是引起感染的獨立高危因素，UVC保留<14d是安全的[22]。本院資料中發(fā)生5例NEC，約占8%，在使用抗生素后均能繼續(xù)留置UVC或安全過渡至PICC，故本資料結(jié)果顯示UVC與NEC的發(fā)生無直接關(guān)系，這與Davey等(1994年)的研究結(jié)果一致。

早產(chǎn)兒對蛋白質(zhì)的攝入需求量與體重成反比，體重越低，蛋白質(zhì)需求量越大。即使達到全胃腸道喂養(yǎng)，人乳中蛋白質(zhì)、鈣和磷的含量也較難維持其組織生長和骨礦物質(zhì)沉積的需求。目前有研究認為，母乳強化劑可提高母乳中蛋白質(zhì)、鈣和磷的含量，進而可有效改善早產(chǎn)兒發(fā)育，并且不增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和NEC發(fā)病率[23]。另Brown等[24]的Meta分析結(jié)果表明，強化母乳喂養(yǎng)可有效改善早產(chǎn)兒早期發(fā)育的證據(jù)較低，該喂養(yǎng)方式不增加早產(chǎn)兒NEC發(fā)病風(fēng)險的證據(jù)也較低。由于母乳強化劑價格昂貴，目前臨床尚未廣泛使用，其生物安全性仍待進一步明確。

綜上所述，早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的幾率與ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持密切相關(guān)；而母乳喂養(yǎng)、rhEPO的使用則成為NEC保護因素，UVC及母乳強化劑的使用對NEC的影響仍存爭議。在臨床工作中可通過控制高危因素，積極預(yù)防并發(fā)癥及增加保護因素以減少NEC的發(fā)生率。鑒于本研究樣本量不足，NEC病例多為Ⅰ～Ⅱ級，且對Ⅰ級NEC的定義欠確切，不排除疑似NEC病例誤診腸炎而干擾本研究數(shù)據(jù)的準確性。因此有待今后進一步深入研究。