養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙的臨床研究

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高血壓病是臨床常見的嚴(yán)重危害病人生活質(zhì)量的疾病，我國高血壓病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，其中65歲以上老年人高血壓的發(fā)病率高達(dá)56.5%，已成為重要的公眾健康問題，其控制率仍不容樂觀[1]。臨床實踐中，中老年高血壓病病人在就診時以睡眠障礙為主訴的人數(shù)逐年增加。高血壓病合并睡眠障礙病人的比例越來越大，兩者相互影響，嚴(yán)重影響病人的身心健康[2]。改善睡眠將有利于對血壓更有效的控制。西醫(yī)治療睡眠障礙多以藥物治療為主。西醫(yī)藥物治療睡眠障礙起效較快，但副作用和不良反應(yīng)較多。選擇合適的中藥干預(yù)高血壓合并睡眠障礙具有重要的臨床意義。前期臨床研究證實，養(yǎng)肝益水顆粒具有改善高血壓病病人臨床癥狀、協(xié)同降壓、降低炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、減緩靶器官損害等作用[3-4]。本研究觀察養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015 年1月—2016年7月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診和住院的66例高血壓病合并睡眠障礙病人，年齡50歲～75歲，男女不限。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國高血壓防治指南》(2010年版)中高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組血壓為1級或2級高血壓；③病人有睡眠障礙癥狀，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分>7分；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓或3級高血壓病人，血壓難以控制達(dá)標(biāo)病人；②急性冠脈綜合征、急性心力衰竭及嚴(yán)重心臟瓣膜病變等嚴(yán)重臟器系統(tǒng)病變者，依從性較差者；③嚴(yán)重肝、腎功能不全；④試驗藥物過敏者；⑤夜班工作或不定期輪班工作等影響血壓節(jié)律者；⑥已知的酗酒或藥物依賴者；⑦有精神類疾病者，近期服用過抗精神病藥物；⑧研究人員認(rèn)為不適合納入者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組33例。兩組病人年齡、性別、病程、高血壓分級、合并癥等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組在常規(guī)降壓治療方案的基礎(chǔ)上加用養(yǎng)肝益水顆粒(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，每包10 g，批號：20141112)，每次1包，每日3次口服，治療6周。對照組在常規(guī)降壓方案基礎(chǔ)上加用谷維素(上海玉瑞生物科技藥業(yè)有限公司，每片10 mg，批號：20150203)治療，每次10 mg，每日 3 次口服，治療6周。整個觀察周期保持飲食、生活方式的一致性，忌煙、酒及辛辣、油膩食物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓的測量 分別于治療前及治療6周后測量08：00～10：00時血壓。囑病人安靜休息15 min以上，檢測前避免刺激性食物或煙酒，平臥位測量血壓，測量3次，每次間隔5 min，取3次的平均值。

1.3.2 睡眠質(zhì)量評定 采用PSQI評分，測評病人治療前后睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠時間、白天功能障礙等睡眠相關(guān)因子的分值變化，分?jǐn)?shù)越高表示病人的睡眠質(zhì)量越差。

1.3.3 血清同型半胱氨酸(Hcy)和胱抑素C(Cys C)含量檢測 分別于治療前及治療6周后，采集病人清晨空腹靜脈血，用酶聯(lián)免疫法檢測血清中Hcy、Cys C含量。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》療效標(biāo)準(zhǔn)判定[5]：睡眠時間恢復(fù)正常在6 h以上，睡眠深沉，醒后體力和精力充沛為治愈；睡眠障礙臨床癥狀減輕，睡眠總時間較治療前增加2 h以上為有效；睡眠總時間較治療前無改善或者加重為無效。

2 結(jié) 果

2.1 病人隨訪情況 本研究共納入66例病人，隨訪6周，治療組33例，退出1例，實際納入32例；對照組33例，退出或脫落3例，實際納入30例。退出原因有失訪、自動退出、依從性差等。

2.2 兩組臨床療效比較(見表1)

2.3 兩組清晨血壓指標(biāo)比較 兩組治療前收縮壓和舒張壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組收縮壓和舒張壓均呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；組間治療后比較，治療組治療后收縮壓和舒張壓均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組清晨血壓指標(biāo)比較(±s) mmHg

2.4 兩組睡眠質(zhì)量比較 兩組治療前睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠時間、白天功能障礙和總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后治療組睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠時間和總分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后對照組睡眠質(zhì)量、睡眠障礙和總分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。組間治療后比較，治療組治療后入睡時間和總分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組PSQI各因子及總分比較(±s) 分

2.5 兩組血清Hcy和Cys C含量比較 兩組治療前Hcy和Cys C含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組Hcy和Cys C含量均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；組間治療后比較，治療組Hcy和Cys C含量較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清Hcy、Cys C含量比較(±s)

3 討 論

高血壓合并睡眠障礙臨床發(fā)病率逐年增加，越來越引起臨床的關(guān)注和研究。目前已有多項研究證實睡眠障礙會顯著影響高血壓的發(fā)病率和病死率，同時長期的隨訪證實，睡眠時間短的受試者高血壓發(fā)生率是對照組的2.1倍[6]。同時，夜間睡眠較差者非杓型高血壓的發(fā)生率為夜間睡眠良好者的2.95倍[7]。睡眠障礙病人存在下丘腦-垂體-腎上腺軸以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活[8]，使腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)活性增高，兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加，成為高血壓的病理基礎(chǔ)?？梢?，高血壓能夠?qū)е虏∪税l(fā)生睡眠障礙，而睡眠障礙的發(fā)生可能影響血壓的控制，增加罹患心、腦、腎等靶器官損害的風(fēng)險[9]。睡眠障礙時出現(xiàn)血壓明顯升高，服用原來的降壓藥物效果不理想，易出現(xiàn)晨起時血壓過度升高導(dǎo)致中風(fēng)等心腦血管事件[10]。高血壓病合并睡眠障礙者，清晨血壓明顯升高，在降壓治療的同時改善睡眠可能有助于改善整體血壓控制。本研究發(fā)現(xiàn)在降壓基礎(chǔ)治療不變的情況下，使用養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙病人，清晨收縮壓和舒張壓下降幅度明顯優(yōu)于谷維素。

高血壓病臨床上多表現(xiàn)為頭暈、頭痛，屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”“風(fēng)眩”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，高血壓的基本病機(jī)多歸結(jié)為本虛標(biāo)實，涉及肝腎，氣血失和，陰陽失衡，尤其是肝腎陰陽失衡，肝陽上擾心神；此外中老年病人，天癸漸竭，陰精營血虧損，陽不入陰，水不涵木而發(fā)夜寐不安。故高血壓合并睡眠障礙，中醫(yī)治療當(dāng)以滋養(yǎng)肝腎、調(diào)和陰陽為主。養(yǎng)肝益水顆粒是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院特色制劑，由枸杞子、菟絲子、黃芪、懷牛膝、丹參等藥物組成。枸杞子、菟絲子滋補(bǔ)肝腎為君，黃芪補(bǔ)氣升陽，取陽中求陰之效，共為臣藥；配伍丹參活血化瘀，懷牛膝補(bǔ)肝腎。全方以滋補(bǔ)肝腎、調(diào)和陰陽、活血通絡(luò)為主。枸杞子主要活性成分枸杞子多糖具有抗疲勞、降血壓等作用。枸杞子多糖可顯著改善大鼠模型的高血壓狀態(tài)[11]。黃芪可以抑制自發(fā)性高血壓大鼠血壓進(jìn)一步升高[12]，明顯延長心腦血管病合并失眠病人的夜間睡眠時間[13]，具有一定的安神作用[14]。黃芪主要成分黃芪甲苷可降低高血壓大鼠主動脈血管肥厚，通過改善一氧化氮(NO)介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張作用，明顯升高血管組織NO含量，達(dá)到降低血壓的作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為68.75%，高于對照組的40.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且治療后睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠時間均較治療前明顯改善，說明養(yǎng)肝益水顆?？捎行е委煾哐獕汉喜⑺哒系K，可能與其滋補(bǔ)肝腎、調(diào)和陰陽、活血通絡(luò)功效密切相關(guān)。

血清Hcy和Cys C水平可作為高血壓診斷及判斷疾病進(jìn)展的重要輔助指標(biāo)。Hcy升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管重構(gòu)[16]，高血壓病人血清Cys C與血管內(nèi)皮功能呈負(fù)相關(guān)[17]，提示兩者均能加重高血壓所致靶器官損害。杓型高血壓晨峰現(xiàn)象對Cys C、Hcy有顯著影響，血壓晨峰者較非血壓晨峰者更容易引起早期高血壓靶器官損害[18]。4年隨訪研究顯示，高血壓病人血清Cys C水平增高，并隨血壓的升高而增加，隨著高血壓嚴(yán)重程度的增加，血清Cys C異常檢出率增加[19]。本研究發(fā)現(xiàn)使用養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙病人，能使血清Hcy和Cys C含量明顯降低，可能與養(yǎng)肝益水顆?？刂蒲獕哼_(dá)標(biāo)有關(guān)。

本研究尚存在一些不足之處：Hcy和Cys C含量的影響因素很多，樣本量相對較小、隨訪時間不長、自評問卷評估存在偏差等。因此，養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙病人還有待大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步深入探索。

綜上所述，養(yǎng)肝益水顆粒治療高血壓合并睡眠障礙，不但可以有效地改善病人睡眠狀況，提高睡眠質(zhì)量，而且可以有效控制血壓，降低血清Hcy和Cys C水平。