抗心肌缺血藥物特征及作用機(jī)制

劉蘭俠,李子見

作者單位： 233099 安徽省蚌埠市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部中心發(fā)藥室

心肌缺血會(huì)導(dǎo)致心肌能量代謝異常,無法支持心臟正常工作[1]。長時(shí)間處于心肌缺血狀態(tài)將導(dǎo)致心肌組織細(xì)胞受損,嚴(yán)重時(shí)發(fā)生不可逆損傷。目前治療心肌缺血主要通過藥物療法,中醫(yī)藥和西藥治療心肌缺血均能取得一定療效[2]。

1 抗心肌缺血西藥特征及作用機(jī)制

1.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑既能有效改善心肌缺血患者的臨床癥狀,又能積極改善預(yù)后。調(diào)查研究顯示,治療穩(wěn)定型冠心病時(shí),采用β受體阻滯劑可取得顯著效果[3]?？诜率荏w阻滯劑從低劑量開始,逐漸增加用藥劑量,或?qū)⒖诜盟幐臑殪o脈注射[4]。靜脈注射β受體阻滯劑適合病情較為嚴(yán)重的患者(如急性心肌梗死伴劇烈胸痛、非ST段抬高型心肌梗死伴高血壓患者)[5]。治療冠心病患者需長期口服β受體阻滯劑。美托洛爾治療心絞痛可顯著減少發(fā)作次數(shù)(80%～95%)。國內(nèi)一項(xiàng)研究指出,將缺血性心肌病心力衰竭患者86例納入研究,按照藥物治療方法不同分為對照組(43例,給予美托洛爾治療)和觀察組(43例,給予曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療),結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率(90.70%)明顯高于對照組(74.42%);治療后,觀察組血清N末端B型鈉尿肽原、胱抑素C水平明顯低于對照組,觀察組生存質(zhì)量評分明顯高于對照組[6]。國內(nèi)外有關(guān)心絞痛治療指南指出,在改善心肌缺血時(shí),β受體阻滯劑與鈣拮抗劑療效相當(dāng);在改善心絞痛癥狀時(shí),β受體阻滯劑治療效果高于鈣拮抗劑[7]。長期應(yīng)用β受體阻滯劑治療急性心肌梗死療效更佳,可顯著降低病死率。宋歡歡等[8]研究表明,將急性心肌梗死并發(fā)快速心律失常患者70例作為研究對象,隨機(jī)分為對照組(單純應(yīng)用胺碘酮治療)和觀察組(應(yīng)用胺碘酮聯(lián)合β受體阻滯劑治療),每組35例,結(jié)果顯示,觀察組治療效果優(yōu)于對照組;治療后,觀察組心臟射血分?jǐn)?shù)和左室短軸縮短率明顯高于對照組,觀察組左室舒張末期內(nèi)徑明顯小于對照組。

β受體阻滯劑抗心肌缺血作用機(jī)制為:(1)抑制兒茶酚胺所致的心率加快,進(jìn)一步降低心肌耗氧量,維持心肌供氧、心肌需氧的平衡狀態(tài);(2)積極改善心肌代謝,減少心肌缺血的無氧代謝狀況;(3)具有較典型的抗心律失常效果。

1.2 硝酸酯類藥物 硝酸酯類藥物是抗心肌缺血常用藥。盡管硝酸酯類藥物作用較明確,但治療急性心肌缺血的效果存在爭議。有關(guān)指南指出,治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí),使用硝酸酯類藥物治療效果無變化[9]。尼可地爾是一種新型硝酸酯類化合物,治療冠心病心絞痛時(shí)能積極改善左室功能,提高臨床療效。鐘耀彬等[10]指出,選擇冠心病心絞痛患者80例作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(40例,應(yīng)用常規(guī)治療,連續(xù)治療90 d)和觀察組(40例,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾治療,連續(xù)治療90 d),結(jié)果表明,觀察組臨床療效優(yōu)于對照組;治療90 d后,觀察組左室射血分?jǐn)?shù)高于對照組,左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑均小于對照組,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

硝酸酯類藥物抗心肌缺血的作用機(jī)制為:(1)通過擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈降低心臟負(fù)荷和耗氧量;(2)積極改善心室重塑;(3)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加血流量及心肌供氧;(4)積極保護(hù)血管內(nèi)皮;(5)抑制血小板聚集。

1.3 鈣拮抗劑 研究顯示,短效鈣拮抗劑曾出現(xiàn)以下不良反應(yīng):(1)加重心肌缺血;(2)促使胃腸道出血[11]。因此,短效鈣拮抗劑治療心肌缺血存在廣泛爭議。國內(nèi)外學(xué)者將長效鈣拮抗劑用于冠心病治療中,結(jié)果顯示,長效鈣拮抗劑有較好的治療效果。一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示,納入冠心病伴輕度高血壓患者82例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(41例,口服硝苯地平控釋片)和研究組(41例,口服硝苯地平控釋片、替米沙坦),治療結(jié)束后研究組患者血壓顯著下降,心功能指標(biāo)更優(yōu),與此同時(shí)積極改善血管內(nèi)皮功能,具有較高安全性和價(jià)值性[12]。

鈣拮抗劑相比β受體阻滯劑而言,未對支氣管產(chǎn)生收縮作用,而產(chǎn)生舒張作用。因此,治療支氣管哮喘患者時(shí),可首選鈣拮抗劑[13]。鈣拮抗劑治療穩(wěn)定性心絞痛時(shí)具有較好療效,尤其對冠狀動(dòng)脈痙攣所致的變異性心絞痛有更理想的治療效果(不僅能增加患者運(yùn)動(dòng)耐力,還能減少心絞痛發(fā)作次數(shù))[14]。合并室上性心動(dòng)過速患者可選擇具有傳導(dǎo)阻滯作用的藥物;合并高血壓患者需選用二嗪吡啶類鈣拮抗劑。合并心力衰竭患者需選擇對心肌無抑制作用的藥物,如非洛地平。廖榮華[15]研究指出,將慢性充血性心力衰竭患者100例納入研究,按照入院順序分為試驗(yàn)組(應(yīng)用非洛地平藥物服務(wù)方法)和對照組(應(yīng)用常規(guī)藥物服務(wù)方法),每組50例。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組用藥依從性明顯高于對照組。米貝拉地爾是一種新型選擇性T鈣拮抗劑,通過競爭性阻滯T鈣通道,逐漸松弛血管平滑肌,但對心肌收縮無顯著抑制效果。米貝拉地爾適合慢性穩(wěn)定型心絞痛患者,不僅能減少心絞痛發(fā)作次數(shù),且能提高運(yùn)動(dòng)耐氧量。

鈣拮抗劑抗心肌缺血作用機(jī)制為:(1)舒張冠狀動(dòng)脈,增加冠狀動(dòng)脈血流量;(2)舒張外周血管,降低血壓;(3)積極改善缺血心肌的順應(yīng)性;(4)抑制心肌收縮,降低心肌耗氧量;(5)保護(hù)心肌缺血再灌注損傷。

1.4 心肌代謝藥物 曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物,通過減少心肌游離脂肪酸的代謝,促進(jìn)葡萄糖代謝。通過減少心肌缺血時(shí)乳酸與H+的產(chǎn)生,防止缺血心肌細(xì)胞內(nèi)酸中毒,還可防止心肌缺血再灌注時(shí)引發(fā)心律失常。朱雪梅[16]關(guān)于曲美他嗪對急性心肌缺血再灌注損傷大鼠的研究分析,將48只健康成年雄性大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(12只)、模型組(12只,制備急性心肌缺血再灌注損傷)、低劑量組(12只,應(yīng)用10 mg/kg曲美他嗪灌胃)、高劑量組(12只,應(yīng)用20 mg/kg曲美他嗪灌胃),采用全自動(dòng)生化分析儀檢測大鼠肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平,結(jié)果顯示,假手術(shù)組心肌組織未有顯著改變,模型組心肌纖維排列紊亂,低劑量組和高劑量組心肌細(xì)胞腫脹感顯著減輕。

張懷鵬等[17]研究指出,對130例接受冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的急性心肌梗死患者進(jìn)行研究,其中對照組(65例)應(yīng)用阿托伐他汀治療,試驗(yàn)組(65例)在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用曲美他嗪治療,研究結(jié)果表明,試驗(yàn)組治療后同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽、血漿纖維蛋白原、血漿黏度明顯低于對照組,試驗(yàn)組左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對照組。左旋肉毒堿可有效進(jìn)行氧化代謝,從而降低耗氧量,緩解心肌缺氧。左旋肉毒堿可增加缺血心肌對葡萄糖的利用。臨床實(shí)踐研究顯示,左旋肉毒堿可有效治療心絞痛[18]。雷諾嗪是一種局部脂肪氧化酶抑制劑,通過酶降低心臟需氧量,改善供氧和需氧之間的不平衡,緩解心肌缺血狀況。雷諾嗪還可通過加強(qiáng)葡萄糖氧化作用,增加心臟需氧利用率。雷諾嗪可有效抑制晚鈉內(nèi)流,繼而緩解心肌缺血癥狀。雷諾嗪可抑制脂肪酸氧化,維持正常心功能,最大限度地降低血壓和心率。國外研究學(xué)者認(rèn)為,雷諾嗪是一種新型心絞痛藥物,通過阻止心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子減少心肌缺血所致的損傷[19]。在治療心肌梗死患者中,雷諾嗪同構(gòu)改善心肌能量代謝,繼而減少心肌梗死發(fā)作次數(shù),且不會(huì)影響到患者的血壓和心率。

心肌代謝藥物抗心肌缺血的作用機(jī)制為:通過氧化代謝降低耗氧量。

1.5 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 心肌缺血再灌注期間,活化的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞本身會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和自由基,從而促進(jìn)心肌炎性反應(yīng)發(fā)生率。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可有效防治心肌缺血再灌注,消除細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素[20]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的主要藥物類型有:(1)雷米普利;(2)卡托普利;(3)福辛普利;(4)培哚普利等。雷米普利的主要治療作用表現(xiàn)為:下調(diào)心肌組織中凋亡相關(guān)基因表達(dá),減輕心臟負(fù)荷?？ㄍ衅绽ㄟ^抑制氧自由基的產(chǎn)生,最終抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡。福辛普利可有效拮抗Bcl-2表達(dá)下降,與此同時(shí)維持P53表達(dá)水平,進(jìn)一步抑制心肌細(xì)胞凋亡。培哚普利則可顯著抑制腫瘤細(xì)胞因子-ɑ的產(chǎn)生,最終降低心肌細(xì)胞凋亡率[21]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抗心肌缺血的作用機(jī)制為:切斷細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,瓦解細(xì)胞凋亡信號,降低耗氧量。

2 抗心肌缺血中藥特征及作用機(jī)制

2.1 丹參類 丹參具有抗氧化和保護(hù)心肌效果。丹參可顯著改善心絞痛患者和急性心肌梗死患者的臨床療效。傅道余等[22]指出,將老年無癥狀性心肌缺血患者36例納入研究,隨機(jī)分為觀察組(應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療)和對照組(應(yīng)用消心痛治療),每組18例。結(jié)果顯示,觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,治療前2組心率和血壓水平比較無顯著差異,治療后觀察組心率和血壓均低于對照組。復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參,通過擴(kuò)張血管減輕心肌壓力,繼而提高臨床療效[23]。

丹參類抗心肌缺血的作用機(jī)制為:通過清除氧自由基,從而抑制脂質(zhì)過氧化,發(fā)揮保護(hù)心血管作用。

2.2 黃酮類 黃酮類化合物通過清除超氧化物自由基,增加一氧化氮自由基生物利用度,預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙[24]。王婷婷等[25]通過建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型,發(fā)現(xiàn)柚皮苷能顯著減少大鼠心肌梗死面積,減輕病理結(jié)構(gòu)改變,降低炎性因子表達(dá)水平和心肌損傷標(biāo)志物的活性。

黃酮類抗心肌缺血的作用機(jī)制為:通過抑制心肌缺血再灌注損傷的細(xì)胞凋亡,從而改善氧代謝。

3 小 結(jié)

心肌缺血的發(fā)生普遍生成大量氧自由基,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放大量乳酸脫氫酶,繼而加重心肌缺血再灌注損傷。乳酸脫氫酶的異常表達(dá)會(huì)破壞代謝平衡,最終誘發(fā)心肌損傷。常用抗心肌缺血西藥有:β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑、心肌代謝藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。常用抗心肌缺血中藥有:丹參類、黃酮類。治療心肌缺血時(shí),需根據(jù)患者具體病情進(jìn)行系統(tǒng)化和個(gè)體化治療。隨著對心肌缺血的生理病理狀態(tài)的研究日益深入,新的抗心肌缺血藥物逐漸出現(xiàn),使心肌缺血的治療方法更多樣化。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。