脾氨肽口服凍干粉治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病的機(jī)制與效果研究進(jìn)展

柳叢

作者單位： 317300 浙江省仙居縣,浙江豐安生物制藥有限公司

脾氨肽口服凍干粉(復(fù)可托)是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑,其有效成分是從新鮮豬脾臟中提取的多肽、核苷類物質(zhì),含有12種免疫調(diào)節(jié)因子與大量的微量元素,被人體吸收后,有利于調(diào)節(jié)受體、活化淋巴細(xì)胞、傳遞免疫信息,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。研究發(fā)現(xiàn),復(fù)可托具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,既可抑制病毒復(fù)制,又具有調(diào)節(jié)作用,可促進(jìn)機(jī)體免疫平衡,恢復(fù)機(jī)體正常的免疫微環(huán)境[1]。復(fù)可托常用于輔助治療免疫缺陷、細(xì)胞免疫功能低下、自身免疫功能紊亂疾病,例如支氣管炎、哮喘、肺炎、COPD、反復(fù)呼吸道感染、乙型肝炎、惡性腫瘤、白血病、皰疹、牛皮癬、尖銳濕疣、重癥帶狀皰疹及間質(zhì)性肺疾病等,可觸發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,確保機(jī)體的免疫平衡。本文對復(fù)可托治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病的機(jī)制與效果研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病提供參考思路。

1 免疫功能紊亂相關(guān)疾病概述

人體的免疫系統(tǒng)主要包括皮膚和黏膜(屬于第一道防線)、體液中的吞噬細(xì)胞與殺菌物質(zhì)(屬于第二道防線)、免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞,屬于第三道防線)、免疫器官(淋巴結(jié)、脾臟、骨髓、胸腺等,屬于第三道防線)。第一、二道防線是人類在進(jìn)化過程中逐漸建立起來的,可防御多種病原體,被稱為先天性免疫或非特異性免疫;第三道防線人體出生后才逐漸建立起來的,只針對某一特定的病原體或異物,因此被稱為特異性免疫。免疫功能紊亂會引發(fā)很多疾病,可以分為如下類別:(1)過敏性疾病:屬免疫系統(tǒng)功能一直處于應(yīng)激狀態(tài)引起的疾病,可能在各個(gè)年齡階段發(fā)生,具有明顯的遺傳傾向。其原因在于免疫系統(tǒng)的交流出現(xiàn)問題,一直保持應(yīng)激,不能及時(shí)關(guān)閉。具體分為速發(fā)型過敏反應(yīng)、遲發(fā)型過敏反應(yīng),以速發(fā)型過敏反應(yīng)為多見,主要有呼吸道過敏反應(yīng)、消化道過敏反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)及過敏性休克等類型,常見的疾病有過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性哮喘、過敏性紫癜及過敏性休克等。(2)免疫缺陷性疾病:屬免疫系統(tǒng)功能過弱引起的疾病,由于免疫系統(tǒng)的分子、細(xì)胞、器官等發(fā)育不完全,或存在缺陷,免疫反應(yīng)發(fā)生障礙,一種或多種免疫功能缺損。具體分為原發(fā)性免疫缺陷病(又名先天性免疫缺陷病)、繼發(fā)性免疫缺陷病(又名獲得性免疫缺陷病),前者與遺傳有關(guān),多發(fā)生于嬰幼兒;后者可發(fā)生于任何年齡,由感染、腫瘤及放化療引起。免疫缺陷導(dǎo)致患者對各種感染的易感性增加,而且年齡越小,感染頻率越高,病情越嚴(yán)重。免疫缺陷性疾病有肺炎、氣管炎、中耳炎、膿皮病、化膿性腦膜炎、白血病及淋巴系統(tǒng)腫瘤等。(3)自身免疫性疾病:屬免疫系統(tǒng)功能過強(qiáng)、反應(yīng)過度引起的疾病,指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng),結(jié)果自身組織器官受損,包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、天皰瘡、紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、干燥綜合征及混合性結(jié)締組織病等[2]。例如人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度,將自身的色素細(xì)胞當(dāng)成外來入侵者,進(jìn)而展開攻擊,就可能引起白癜風(fēng)。

2 復(fù)可托治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病的機(jī)制與效果研究

臨床研究表明,復(fù)可托治療過敏性疾病、免疫缺陷性疾病及自身免疫性疾病均有較好的效果,特別是在治療小兒呼吸道感染方面有著廣泛的應(yīng)用,原因可能在于,復(fù)可托具有雙向免疫調(diào)節(jié)、維持機(jī)體免疫平衡的功能。為此,本文選取幾種代表性的疾病,探討復(fù)可托治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病的研究成果。

2.1 復(fù)可托治療小兒反復(fù)呼吸道感染的機(jī)制與效果研究 小兒反復(fù)呼吸道感染為兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病,以2～6歲學(xué)齡前兒童為多發(fā),占呼吸道疾病例數(shù)的20%左右。關(guān)于小兒反復(fù)呼吸道感染的致因眾說紛紜,一般認(rèn)為與免疫系統(tǒng)缺陷、缺乏微量元素(鈣、鐵、鋅、維生素等)、小兒的生理特征、遺傳因素及環(huán)境因素等有關(guān)。而小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不全,血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)與免疫球蛋白(IgM)水平偏低,T細(xì)胞功能不足,機(jī)體的免疫功能低下,容易受到病毒感染和細(xì)菌侵襲是主要原因之一,因此借助藥物增強(qiáng)患兒免疫力是最直接簡單而又行之有效的方法。既往文獻(xiàn)指出,約50%的小兒反復(fù)呼吸道感染患兒T細(xì)胞功能偏低,約33%的小兒反復(fù)呼吸道感染患兒殺傷細(xì)胞活性偏弱,約50%的小兒反復(fù)呼吸道感染患兒中性粒細(xì)胞偏低,非常容易誘發(fā)呼吸道感染[3]。復(fù)可托為一種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑,含有十多種人體所需的微量元素(特別是鋅、鐵),可及時(shí)補(bǔ)充患兒機(jī)體的微量元素。復(fù)可托還含有免疫調(diào)節(jié)因子,可作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1(Th1)介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,抑制輔助性T細(xì)胞2(Th2)介導(dǎo)的體液免疫,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫的作用。丁洪亮[4]認(rèn)為,脾氨肽可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫失衡狀態(tài),增強(qiáng)反復(fù)呼吸道感染患兒的免疫功能。章智等[5]發(fā)現(xiàn),脾氨肽口服凍干粉治療小兒反復(fù)呼吸道感染可改善T淋巴細(xì)胞指標(biāo)(CD3+、CD4+/CD8+),并且提高治療總有效率。張華等[6]認(rèn)為,復(fù)可托含有免疫調(diào)節(jié)因子與多種氨基酸,可將某一特定免疫轉(zhuǎn)移給受體,促進(jìn)Ig復(fù)合體與單核細(xì)胞的結(jié)合,并且促進(jìn)淋巴因子和干擾素釋放,提高血清IgG、IgA、IgM水平,激活體內(nèi)單核—巨噬系統(tǒng)功能,進(jìn)而全面增強(qiáng)機(jī)體免疫能力,因此可顯著提高治療總有效率,改善臨床癥狀。

2.2 復(fù)可托治療小兒支氣管哮喘的機(jī)制與效果研究 過敏性哮喘、過敏性鼻炎會引起氣道高反應(yīng)性,目前多采用聯(lián)合抗炎的治療方法,以降低治療費(fèi)用,改善治療效果。在正常情況下,人體的Th1/Th2細(xì)胞及其分泌物處于平衡狀態(tài),Th1細(xì)胞主要分泌白介素(IL)-2、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)等細(xì)胞因子,以輔助抗體的形成,其中IFN-γ減少會導(dǎo)致哮喘加重;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-8、IL-10等,會引起炎性反應(yīng),加重哮喘。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子之間的失衡是引發(fā)哮喘的主要因素,因此,促進(jìn)Th1分化,抑制Th2分化,進(jìn)而調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡是治療小兒哮喘的關(guān)鍵。復(fù)可托可促進(jìn)Th1/Th2的平衡轉(zhuǎn)化,影響Th1/Th2細(xì)胞的表達(dá),因此可用于治療小兒哮喘。楊永朝[7]認(rèn)為支氣管哮喘屬慢性變態(tài)反應(yīng)性,其發(fā)病不但與炎性反應(yīng)有關(guān),也與機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān),因此在治療上需注意改善機(jī)體免疫功能,小兒的機(jī)體免疫功能還未發(fā)育完全,而復(fù)可托屬免疫調(diào)節(jié)劑,含有大量免疫調(diào)節(jié)因子,可使支氣管哮喘急性發(fā)作期患兒CD4+、CD4+/CD8+升高,而CD8+降低,血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平升高,而且縮短臨床癥狀改善時(shí)間及住院時(shí)間。丁亞楠等[8]發(fā)現(xiàn),使用復(fù)可托治療小兒支氣管哮喘,觀察組的臨床癥狀消失時(shí)間短于對照組,治療總有效率高于對照組,用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC肺功能指標(biāo)及T細(xì)胞亞群水平高于對照組,而免疫球蛋白E(IgE)水平低于對照組,提示加用復(fù)可托治療支氣管哮喘患兒可以增強(qiáng)免疫功能,改善治療效果。

2.3 復(fù)可托治療小兒支原體感染肺炎的機(jī)制與效果研究 肺炎支原體感染多發(fā)于小兒,可累及多個(gè)器官與系統(tǒng)。研究認(rèn)為,小兒支原體感染肺炎與支原體直接侵入、小兒免疫功能低下密切相關(guān),多表現(xiàn)為刺激性、持續(xù)性干咳,應(yīng)盡早采取干預(yù)措施。臨床一般采用廣譜抗生素阿奇霉素治療小兒支原體感染肺炎,效果不夠理想,容易增加耐藥性和哮喘風(fēng)險(xiǎn)。劉蔡偉等[9]認(rèn)為,復(fù)可托是肽和核苷酸類復(fù)合物,內(nèi)含多種免疫調(diào)節(jié)和氨基酸因子,具有抗感染與免疫調(diào)節(jié)的作用,可以借助T淋巴細(xì)胞協(xié)同、增殖與殺傷等,增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能,改善血清相關(guān)指標(biāo),進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗細(xì)菌病毒感染功效。高科等[10]聯(lián)用復(fù)可托和阿奇霉素治療小兒肺炎支原體感染,發(fā)現(xiàn)觀察組患兒的血清炎性因子水平[細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、IL-5、IL-6、IL-10]更低,氧化/抗氧化指標(biāo)[谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]更好,肺功能指標(biāo)改善更明顯,因此治療總有效率更高。李慧明[11]則從另外的角度分析,發(fā)現(xiàn)復(fù)可托有利于縮短肺炎支原體感染患兒的退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及住院時(shí)間,并且CD3+/CD4+低于對照組,CD8+高于對照組。狄義紅[12]的研究結(jié)果表明,使用復(fù)可托治療小兒支原體感染肺炎可顯著降低IL-4、IL-6水平,改善T淋巴細(xì)胞指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)和IFN-γ,并且提高治療總有效率,提示復(fù)可托可抑制機(jī)體的炎性反應(yīng),增強(qiáng)支原體肺炎患兒的免疫功能。復(fù)可托用于小兒支原體感染肺炎可縮短臨床癥狀持續(xù)時(shí)間,升高血清T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD4+/CD8+)水平,改善治療效果。高俊芳等[13]發(fā)現(xiàn),加用脾氨肽治療通過改善IL-2、IL-6調(diào)節(jié)難治性肺炎支原體肺炎患兒的機(jī)體免疫狀態(tài),進(jìn)而加快改善臨床癥狀和體征。其他學(xué)者將復(fù)可托用于治療重癥肺炎,也發(fā)現(xiàn)可改善各項(xiàng)免疫指標(biāo),降低炎性因子水平,并且提高治療總有效率。

2.4 復(fù)可托治療COPD的機(jī)制與效果研究 COPD以不完全可逆的氣流受限為特征,主要累及肺部,表現(xiàn)為活動性呼吸困難逐漸加重,為一種高致死率呼吸系統(tǒng)疾病。常規(guī)治療可緩解臨床癥狀,但難以防止反復(fù)發(fā)生的呼吸道感染。臨床研究發(fā)現(xiàn),免疫功能低下是COPD發(fā)病的重要因素,患者的IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯偏低。>60歲人群,人體血清中的CD4+水平降低,而CD8+水平升高,隨著年齡增加,這種反差會越來越大。而復(fù)可托可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的協(xié)調(diào)、增殖、復(fù)制、殺傷等效應(yīng),間接刺激B淋巴細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體。復(fù)可托還可刺激免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,提高IL-2、IFN-γ水平,使Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫加強(qiáng),而Th2介導(dǎo)的體液免疫受到抑制,進(jìn)而提升機(jī)體免疫能力?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),復(fù)可托可觸發(fā)并且增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能,促進(jìn)機(jī)體免疫平衡。章海峰等[14]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)可托用于COPD急性加重期老年患者可延長急性發(fā)作間隔時(shí)間,改善CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)。

2.5 復(fù)可托治療尖銳濕疣的機(jī)制與效果研究 尖銳濕疣是由皮膚黏膜感染HPV引起,多發(fā)于會陰、生殖器、肛門部位的皮膚,易復(fù)發(fā),難治愈,可癌變。臨床研究表明,尖銳濕疣大多存在細(xì)胞免疫功能缺陷,CD4+/CD8+低于正常水平,這可能是導(dǎo)致其治療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。復(fù)可托可將特定細(xì)胞免疫轉(zhuǎn)移給受體,調(diào)節(jié)體內(nèi)T細(xì)胞各亞群水平,從而增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力,而且,其可促進(jìn)釋放干擾素及淋巴因子,激活單核—巨噬系統(tǒng)的活性,加強(qiáng)人體對病毒感染的免疫應(yīng)答。盧秀芹[15]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)可托治療尖銳濕疣有利于改善治療效果,并且減少復(fù)發(fā)。張勝逆等[16]得出了相似的研究結(jié)果,復(fù)可托治療尖銳濕疣的效果更好,復(fù)發(fā)率更低,為解決尖銳濕疣復(fù)發(fā)的難題指引了新的方向。

2.6 復(fù)可托治療惡性腫瘤的機(jī)制與效果研究 惡性腫瘤為典型的多細(xì)胞增殖失控性疾病,患者存在體液和細(xì)胞免疫失衡,其大多數(shù)免疫抑制細(xì)胞(例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的功能遭受抑制,結(jié)果腫瘤發(fā)生免疫逃逸。早在1909年,Paul Ehrlich就通過免疫監(jiān)視學(xué)說指出,免疫功能異常是腫瘤發(fā)生的基本原因之一,免疫系統(tǒng)能夠識別并清除惡性腫瘤[17]。研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能明顯較低,從T淋巴細(xì)胞亞群來看,CD3+、CD4+水平顯著降低,CD8+水平顯著增高,CD4+/CD8+明顯偏低,而實(shí)施選擇性細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)可糾正細(xì)胞免疫失衡,特別是調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡成為重中之重[18]。如今,免疫治療已與手術(shù)、化療、放療、靶向治療一起,成為治療惡性腫瘤的常規(guī)方式。復(fù)可托可糾正細(xì)胞免疫抑制狀態(tài),增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,進(jìn)而精準(zhǔn)識別和殺滅腫瘤細(xì)胞,提高機(jī)體抵抗能力。李曉佳等[19]的研究表明,復(fù)可托可改善惡性腫瘤患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo),并且提高生活質(zhì)量。王根進(jìn)等[20]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)可托輔助化療可激活未致敏的淋巴細(xì)胞,減輕乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷,而且其補(bǔ)充的氨基酸能增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫功能,因此復(fù)可托能改善體液免疫、細(xì)胞免疫應(yīng)答。

3 總結(jié)和展望

免疫系統(tǒng)就像“軍隊(duì)”,負(fù)責(zé)對外防御,防止病毒、細(xì)菌、污染物質(zhì)等侵入人體;免疫系統(tǒng)又像“警察”,密切監(jiān)視組織器官,隨時(shí)攻擊和清除異常突變細(xì)胞。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),90%以上的機(jī)體疾病與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。免疫功能紊亂相關(guān)疾病的種類較多,其中不少是反復(fù)性、難治性、頑固性疾病,其原因可能在于,免疫功能紊亂的情況始終存在,且與疾病互為因果,因此難以根治疾病。復(fù)可托從分子水平和細(xì)胞水平發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用,既可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,又可抑制病毒復(fù)制,從而更好地發(fā)揮治療效果。免疫治療是一種新型的治療方法,具有廣闊的應(yīng)用前景。當(dāng)前對復(fù)可托治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病的研究仍不夠系統(tǒng)和深入,有待于學(xué)者拓展研究深度和廣度,從而更好地發(fā)揮復(fù)可托的作用,有效治療免疫功能紊亂相關(guān)疾病。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。