冠狀動(dòng)脈多支血管病變完全和非完全血運(yùn)重建長(zhǎng)期療效的比較

徐肖磊 周逸蔣 王啟聞 蔣鎏駿 張力 朱建華

冠狀動(dòng)脈多支血管病變（multivessel disease，MVD）的發(fā)病率逐年上升，約37%的冠心病患者存在至少兩支病變血管[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）可以顯著改善冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后[2]，但對(duì)于MVD患者的療效一般。MVD的介入策略包括完全血運(yùn)重建（complete revascularization，CR）與非完全血運(yùn)重建（incomplete revascularization，IR），前者開(kāi)通全部病變血管，后者僅開(kāi)通部分病變血管。早期一些研究發(fā)現(xiàn)CR與術(shù)后不良事件的增加相關(guān)[3]，近年的研究則顯示CR的療效優(yōu)于IR[1，4]。對(duì)于穩(wěn)定型冠心病以及非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）的患者，目前指南無(wú)明確推薦等級(jí)[5]；對(duì)于ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）指南將同期開(kāi)通非罪犯血管的推薦等級(jí)評(píng)為ⅡB級(jí)[6]。當(dāng)前STEMI合并MVD的亞類(lèi)人群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較多，關(guān)于其他類(lèi)型冠心病患者的臨床試驗(yàn)則多為觀察性研究，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少、樣本小[7]，且大多于歐美開(kāi)展，缺乏中國(guó)人群數(shù)據(jù)。本研究比較CR與IR對(duì)冠狀動(dòng)脈MVD患者的長(zhǎng)期療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年1至12月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心臟介入中心接受藥物洗脫支架植入治療的MVD患者578例，男441例，女137例，年齡 28～93（64.47±10.72）歲；急性冠脈綜合征患者443例，慢性冠心病135例。將其按照介入策略分為CR組（387例）及IR組（191例）。CR定義為開(kāi)通全部病變血管，包括：?jiǎn)未翁幚砣坎∽冄埽ㄍ陂_(kāi)通）；先處理缺血相關(guān)血管，并按計(jì)劃在60d內(nèi)再次開(kāi)通剩余血管（分期開(kāi)通）。超過(guò)60d或未在計(jì)劃內(nèi)再次開(kāi)通剩余病變血管，我們將其定義為IR。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少兩支主要血管或其主要分支存在明顯狹窄（≥50%）；（2）植入藥物洗脫支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）單支血管病變；（2）未植入支架或植入金屬裸支架；（3）資料丟失或不全。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 兩組患者一般資料比較 （1）基線特征：包括年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、心率、吸煙史、既往冠心病史、既往PCI史、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史、高血壓史、糖尿病史、卒中史、外周血管病史、高脂血癥史以及腎功能不全史。（2）輔助檢查：采用日本日立公司7600全自動(dòng)生化儀以及美國(guó)雅培i4000全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行生化檢查，包括：總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、血肌酐、血尿素氮、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I、總甲狀腺素以及C反應(yīng)蛋白，采用美國(guó)通用公司Vivid E9心血管超高端彩超進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，包括：是否存在室壁運(yùn)動(dòng)異常、室壁瘤以及左心室增大、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）。（3）記錄患者入院時(shí)的診斷（急性心肌梗死、STEMI、NSTEMI、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛以及無(wú)癥狀性心肌缺血）以及心功能分級(jí) [包括紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)以及 Killip 分級(jí)]。

1.2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變以及介入情況比較采用荷蘭飛利浦AlluraXper Fd10心血管造影系統(tǒng)進(jìn)行介入操作。冠狀動(dòng)脈病變以及介入情況從患者手術(shù)記錄單中提?。壕唧w包括靶血管定位（左主干、左前降支、左旋支以及右冠狀動(dòng)脈）、病變特征（鈣化、分叉、慢性完全性閉塞、彌漫性病變以及心肌橋）、支架植入情況（人均支架數(shù)、平均支架直徑、總支架長(zhǎng)度以及支架釋放壓力）、術(shù)中情況（慢血流、血壓心率低、胸悶胸痛）、術(shù)中用藥（硝酸甘油、肝素）以及輔助技術(shù)的應(yīng)用（血管內(nèi)影像技術(shù)、旋磨以及血栓抽吸）。

1.2.3 術(shù)后隨訪及研究終點(diǎn) 術(shù)后通過(guò)電話(huà)、門(mén)診或再次住院治療等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄終點(diǎn)事件是否發(fā)生以及事件的具體時(shí)間以及情況。本研究的主要終點(diǎn)為主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心因性死亡、非致命性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成以及靶病變血運(yùn)重建。靶病變血運(yùn)重建定義為原支架或5mm范圍內(nèi)的再次血運(yùn)重建[8]。急性心肌梗死采用2012年發(fā)布的全球心肌梗死的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，包括STEMI和NSTEMI。穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛以及無(wú)癥狀性心肌缺血均按照相關(guān)指南或研究進(jìn)行定義[10-12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。首先采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，若符合正態(tài)分布，以 表示，比較采用t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法繪制MVD患者的生存曲線，并通過(guò)log-rank法檢驗(yàn)組間差異性。運(yùn)用Cox回歸模型，比較CR與IR在MVD患者中的療效。首先將各變量逐一納入單因素Cox回歸模型，再將CR與單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox回歸模型，計(jì)算CR對(duì)IR的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、95%CI以及P值。采用logistic回歸對(duì)MACE事件進(jìn)行亞組分析。先采用單因素回歸評(píng)估每個(gè)因素對(duì)每個(gè)分層患者與MACE之間的相關(guān)性，然后將CR與單因素分析P＜0.1的變量引入多因素logistic回歸分析，計(jì)算CR對(duì)IR的比值比（odds ratio，OR），比較兩組患者的長(zhǎng)期預(yù)后。所有分析都采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，IR組患者合并高血壓、既往冠心病以及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的比例高于CR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，與CR組比較，IR組合并室壁運(yùn)動(dòng)異常以及左心室增大的比例較高，而LVEF較低（均P＜0.05）。CR組穩(wěn)定型心絞痛的患病率較IR組高，而IR組NYHAⅢ+Ⅳ級(jí)患者的比例較CR組高（均P＜0.05）。兩組其它指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變以及介入情況比較見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，CR組合并左旋支的病變比例較高（P＜0.05），而IR組慢性完全性閉塞、彌漫性病變的比例高于CR組（均P＜0.05）。與IR組比較，CR組術(shù)中硝酸甘油以及肝素的使用量較大（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者隨訪終點(diǎn)事件比較共571例患者完成隨訪（CR組383例，IR組 188例），隨訪率98.79%。兩組患者隨訪終點(diǎn)事件比較見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，與IR組比較，CR組的平均隨訪時(shí)間較長(zhǎng)。對(duì)于總體MVD患者，CR組MACE、心因性死亡、非致命性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶病變血運(yùn)重建、靶血管血運(yùn)重建及非靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率均顯著低于IR組（均P＜0.05），而對(duì)于全因性以及非心因性死亡，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變以及介入情況比較

表3 兩組患者隨訪終點(diǎn)事件比較

2.4 急性冠脈綜合征、慢性冠心病患者隨訪終點(diǎn)事件比較 CR組中完成隨訪的急性冠脈綜合征患者282例，慢性冠心病患者101例。IR組完成隨訪的急性冠脈綜合征患者155例，慢性冠心病患者33例。急性冠脈綜合征、慢性冠心病患者隨訪終點(diǎn)事件比較見(jiàn)表4。

另外，鄧汝燧（華南文藝學(xué)院54級(jí)學(xué)生）在《難忘的一天——懷念李鐵夫老教授》⑤（圖12）一文中，描述了其在1951年夏天，和同學(xué)們親眼看到李鐵夫在華南文藝學(xué)院住處（光孝寺內(nèi)）門(mén)口畫(huà)了一幅“具有民族風(fēng)格的水彩畫(huà)——‘水牛春耕圖’（這是筆者據(jù)畫(huà)面的內(nèi)容臨時(shí)擬的畫(huà)題）”，應(yīng)該與司徒常所述是同一件事。

由表4可見(jiàn)，CR組急性冠脈綜合征患者M(jìn)ACE發(fā)生率、靶病變血運(yùn)重建均低于IR組急性冠脈綜合征患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.854、5.965，均 P＜0.05）。CR組慢性冠心病患者M(jìn)ACE發(fā)生率、靶病變血運(yùn)重建亦均低于IR組（均P＜0.05）。兩組急性冠脈綜合征患者、慢性冠心病患者其他終點(diǎn)事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 兩組患者生存分析比較 見(jiàn)圖1。

表4 急性冠脈綜合征、慢性冠心病患者隨訪終點(diǎn)事件比較

圖1 兩組患者生存分析比較（A：MACE；B：心因性死亡；C：靶病變血運(yùn)重建；D：靶血管血運(yùn)重建；E：非靶血管血運(yùn)重建；F：全因性死亡）

由圖1可見(jiàn)，CR較IR能明顯改善MVD患者的生存預(yù)后，減少M(fèi)ACE、心因性死亡、靶病變血運(yùn)重建、靶血管血運(yùn)重建以及非靶血管血運(yùn)重建事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（均P＜0.05）。兩組全因性死亡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 兩組患者結(jié)局事件的Cox回歸分析及兩組患者M(jìn)ACE事件的亞組分析 見(jiàn)表5、6。

由表5、6可見(jiàn)，單因素Cox回歸分析顯示，CR較IR能顯著降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，多因素分析中兩組的差異仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于靶病變血運(yùn)重建、靶血管血運(yùn)重建以及非靶血管血運(yùn)重建，CR組患者的預(yù)后同樣優(yōu)于IR組（均P＜0.05）。無(wú)論單因素還是多因素分析，CR均能顯著減少高齡（≥65歲）、非高齡、男性、兩支以及三支血管病變、既往存在冠心病、合并高血壓、左前降支病變以及右冠狀動(dòng)脈病變患者群體MACE事件的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。此外，對(duì)于合并慢性完全性閉塞和分叉病變的患者，CR組患者的預(yù)后亦優(yōu)于IR組（均P＜0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，MVD患者的病變血管多彌漫，常合并慢性完全性閉塞、鈣化以及分叉病變等，與既往的文獻(xiàn)報(bào)道相符[13]。與單支血管病變比較，MVD患者遠(yuǎn)期死亡和再次心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，可能與非罪犯血管斑塊的不穩(wěn)定性、心肌灌注不良、心室收縮功能受損或心律失常有關(guān)[14]。

對(duì)于MVD患者治療策略的研究已持續(xù)多年。早期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CR組的手術(shù)成功率低，醫(yī)療支出高，而兩組隨訪期間的MACE事件發(fā)生率相似，認(rèn)為CR對(duì)于IR并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[7]。隨著介入技術(shù)以及器械的發(fā)展，PCI相關(guān)短期以及長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)

生率已顯著降低[4，15-16]。本研究證實(shí)，CR較IR能顯著降低MVD患者PCI術(shù)后的MACE風(fēng)險(xiǎn)，與近年來(lái)的研究結(jié)果相符[16-17]。Hambraeus等[1]回顧分析了23 342例MVD患者，發(fā)現(xiàn)CR組患者1年的全因死亡、心肌梗死以及再次血運(yùn)重建的事件率均顯著低于IR組（均P＜0.05）。PRAMI研究將465例STEMI患者進(jìn)行隨機(jī)分組，同樣證實(shí)了CR在降低復(fù)合心血管不良事件上的獲益[18]。

表5 兩組患者結(jié)局事件的Cox回歸分析

表6 兩組患者M(jìn)ACE事件的亞組分析

本研究發(fā)現(xiàn)，CR可減少M(fèi)VD患者心因性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，可能在于病變血管開(kāi)通后，心肌血流灌注改善、缺血負(fù)擔(dān)減輕所帶來(lái)的收縮功能提高以及抗心律失常效應(yīng)[19-20]。當(dāng)我們對(duì)急性冠脈綜合征以及慢性冠心病組分別比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)心因性死亡的組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁潜狙芯繕颖玖枯^小，總體心因性死亡的發(fā)生率低（1.4%）導(dǎo)致分組后統(tǒng)計(jì)學(xué)的效力進(jìn)一步降低。有趣的是，在僅納入STEMI的研究中，并未發(fā)現(xiàn)CR在減少心因性死亡上的優(yōu)勢(shì)[16-17]，推測(cè)原因可能是由于不同冠心病類(lèi)型對(duì)介入策略的反應(yīng)性不同所致。本研究還發(fā)現(xiàn)CR可顯著降低靶病變血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)，將患者分成急性冠脈綜合征和慢性冠心病后，該獲益仍然存在。然而，由于IR組患者既往冠心病以及合并高血壓的比例較高，且其冠狀動(dòng)脈病變的情況更加彌漫和復(fù)雜，增加了其遠(yuǎn)期支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生概率。因此，靶病變血運(yùn)重建事件的減少是否來(lái)自CR，尚無(wú)法確定。

本研究對(duì)急性冠脈綜合征群體進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CR可顯著減少M(fèi)ACE事件，與既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI以及最新的Compare-Acute研究的結(jié)論相似[16-17，21]。但對(duì)各具體的冠心病類(lèi)型（STEMI、NSTEMI、不穩(wěn)定型心絞痛）進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)CR組與IR組MACE事件的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。是否急性冠脈綜合征患者群體中的MACE獲益來(lái)自各冠心病類(lèi)型的疊加效應(yīng)，需今后進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于慢性冠心病群體，分層分析結(jié)果與急性冠脈綜合征患者類(lèi)似，可能是由于此類(lèi)患者的冠狀動(dòng)脈斑塊較穩(wěn)定，發(fā)生斑塊內(nèi)出血、破裂、栓塞等事件的風(fēng)險(xiǎn)較低。但由于目前缺乏大型臨床研究，故CR與IR對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者的優(yōu)劣，尚不明確。

慢性完全性閉塞被認(rèn)為是死亡事件的預(yù)測(cè)因子，有研究證實(shí)成功開(kāi)通此類(lèi)病變血管與降低病死率密切相關(guān)[22]。通過(guò)亞組分析，我們也發(fā)現(xiàn)開(kāi)通慢性完全性閉塞血管能減少M(fèi)ACE事件的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于總共合并慢性完全性閉塞的患者例數(shù)少（127例），亞組分析得出的結(jié)論可信度較低。此外，CR能減少存在分叉病變患者的MACE事件，可能是病變開(kāi)通，血管內(nèi)徑增加，血流動(dòng)力學(xué)改善，從而減少了高速血流對(duì)管壁的剪切力。CR還能降低左前降支以及右冠狀動(dòng)脈存在病變的患者群體MACE事件的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于左主干和旋支的病變，PCI開(kāi)通并未帶來(lái)進(jìn)一步的獲益，可能是由于不同血管對(duì)同一治療策略的反應(yīng)性不同所致，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

與此同時(shí)，我們的研究也存在一些局限和不足。首先，本研究未對(duì)不同血管狹窄程度進(jìn)行分層（如50%～70%），對(duì)不同狹窄程度血管進(jìn)行PCI開(kāi)通的預(yù)后不得而知。其次，本研究納入患者的數(shù)量偏少，終點(diǎn)事件的發(fā)生率低，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力低。由于僅納入了于我中心的冠心病患者，因此存在無(wú)法控制的選擇偏倚。此外，本研究缺乏統(tǒng)一的PCI操作管理，手術(shù)方式易受術(shù)者以及患方的影響，而且未采用SYNTAX score等評(píng)分系統(tǒng)客觀評(píng)估冠脈病變的復(fù)雜程度，加上血管內(nèi)影像技術(shù)的使用率低，使得治療策略的選擇存在較大的主觀性。再者，本研究的大部分隨訪由電話(huà)隨訪方式完成，冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查率低（37.4%），因此某些結(jié)局存在遺漏可能。最后，由于本研究是回顧性分析，只能證明某些因素與CR之間存在相關(guān)性，而兩者的因果關(guān)系無(wú)法論證。