探究BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶中的作用機制

高升 趙岷

摘要：對BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練提高學(xué)習(xí)記憶能力過程中的作用及機制進行闡述，進而探究此過程中兩者的相關(guān)性。研究表明：腦內(nèi)BDNFmRNA的表達受控于CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白），BDNF基因含有CRE序列，是CREB的靶基因。CREB可以與CRE序列結(jié)合，引起B(yǎng)DNF基因的轉(zhuǎn)錄增加。BDNF和CREB在學(xué)習(xí)記憶中分別起重要的調(diào)控作用和開關(guān)作用。特定的武術(shù)訓(xùn)練（如太極拳和八段錦）后，CREB和BDNF基因中的CRE序列結(jié)合增加，增強了BDNF基因的轉(zhuǎn)錄，從而對學(xué)習(xí)記憶起到促進作用。文章采用文獻綜述法，從訓(xùn)練過程中BDNF和CREB在學(xué)習(xí)記憶中的作用及兩者的關(guān)系，探討B(tài)DNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練中對學(xué)習(xí)記憶的影響機制。試圖在分子水平上，為運動促進學(xué)習(xí)記憶能力的提高提依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 武術(shù)訓(xùn)練 學(xué)習(xí)記憶CRE基因片段

中圖分類號：G85 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2096—1839（2018）7—0050—04

海馬相關(guān)記憶可分為兩種形式：持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十分鐘的短時記憶和持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天甚至幾星期的長時記憶，兩者的主要區(qū)別在于長時記憶有賴于新蛋白合成。[1]

隨著年齡的增長，大腦在神經(jīng)形態(tài)與神經(jīng)生化方面會發(fā)生一系列的老化現(xiàn)象，其中最明顯的是長時記憶的衰退，這些變化包括大腦重量、組織結(jié)構(gòu)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝改變和神經(jīng)元程序性死亡（細胞凋亡）等。[2]學(xué)習(xí)和記憶作為大腦功能的高級形式，其對人類的發(fā)展和延續(xù)有著極其重要的作用，越來越多的證據(jù)表明，適宜的武術(shù)訓(xùn)練有助于延緩大腦的老化和改善學(xué)習(xí)記憶能力。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF），現(xiàn)在被證明是改善認知功能、學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性的一種蛋白質(zhì)，其在阻止神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ　⑴两鹕?、亨延頓病糖尿病腦病及抑郁癥）方面也有重要作用。而CREB也參與了這一過程，并且有研究指出運動可通過促進CREB的磷酸化的機制使腦內(nèi)BDNF基因表達加強。[3]但是，在武術(shù)訓(xùn)練促進學(xué)習(xí)記憶的過程中，BNDF和CREB的作用機制之間的相關(guān)性卻很鮮有人探究，而這一相關(guān)性探究對于揭示運動促進學(xué)習(xí)記憶的機制有著至關(guān)重要的作用。

1 BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶中的角色

1.1 BDNF影響學(xué)習(xí)記憶的可能機制及其與運動的關(guān)系

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是由德國神經(jīng)生物學(xué)家Brade及同事從豬腦中第一次提出，并發(fā)現(xiàn)其可以阻止神經(jīng)元死亡，它廣泛存在于哺乳動物中，主要有腦組織合成，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對海馬神經(jīng)元的生存、生長、分化有重要影響。

長期適宜的武術(shù)訓(xùn)練可以促進腦內(nèi)毛細血管的增生和其血液儲量，并增加組織利用氧的效率，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力。

實驗研究證明，8周的跑臺訓(xùn)練或游泳訓(xùn)練后，大鼠在Y型迷宮實驗中的學(xué)習(xí)記憶能力均得到提高，其BDNFmRNA的表達顯著增加。其促進學(xué)習(xí)記憶的機制可能是由于訓(xùn)練增加了BDNF及其受體在腦內(nèi)的表達與利用，進而誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)的生長，提高腦對刺激的耐受性與學(xué)習(xí)記憶能力。[4]研究表明，適宜的武術(shù)訓(xùn)練促進大鼠神經(jīng)生長與LTP閾值降低的同時，也能使海馬齒狀回BDNFmRNA的表達增加。

運動誘發(fā)BDNF的表達是運動促進長期記憶的一種形式，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達會引起海馬突觸的結(jié)構(gòu)和機能改變。但是有研究指出，在運動誘發(fā)BDNF的前期到后期，都存在一種蛋白質(zhì)合成抑制劑，這種抑制劑會阻礙BDNF的表達，從而影響長期記憶。為了消除這種抑制作用，Yuan Lu等人[5]提出一個有趣的解決方案，即通過BDNF-TrkB信號的突觸標(biāo)簽，來使蛋白質(zhì)抑制劑進行選擇性抑制蛋白質(zhì)的合成。

S Vaynman[6]等認為，BDNF通過調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生中兩個重要的終端因子的mRNA的表達，從而參與到運動影響突觸可塑性的過程中。

此外，BDNF可同時提高自身和TrkB受體的mRNA水平，從而形成一種正反饋機制提高對突觸可塑性的影響。這種正反饋機制的基本方式是：BDNF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)營養(yǎng)功能主要通過TarK受體來調(diào)節(jié)，TarK受體為13DNF的高親和力酪氨酸受體，而BDNF則通過激活細胞表面的TarK受體，引起細胞內(nèi)的信號傳遞。

目前也有推測認為BDNF與P75受體的結(jié)合，可能通過先抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，從而影響囊泡和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放效率，進而影響學(xué)習(xí)與記憶能力，具體機制還有待于進一步探究。有實驗采用P75受體-人、鼠海馬神經(jīng)元進行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDNF組與對照組比較，均無顯著差異。

目前，認為P75受體有增強Trk家族受體與BDNF的親和力作用，其單獨與DBNF結(jié)合尚未報到有其特殊的生物學(xué)功能。

1.2 武術(shù)訓(xùn)練影響學(xué)習(xí)記憶能力過程中CREB的作用機制

CREB，全稱環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein），在80年代后期由Montrminy MR和Yamamoto KK從PCI細胞系的核提取物和大腦組織中分離純化得到。CREB是bZIP蛋白家族中的一員，它是一種重要的核轉(zhuǎn)錄增強因子，對學(xué)習(xí)記憶有重要的調(diào)節(jié)作用。熾熱不分子由341個氨基酸殘基構(gòu)成，分子結(jié)構(gòu)分兩個區(qū)域，N末端區(qū)域為蛋氨酸，與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能有關(guān)，C末端區(qū)域為天冬氨酸，是與啟動子結(jié)合的部位。

Rarshall R Walton[7]等認為，神經(jīng)細胞在大腦中的生存以來于一系列分子。其中，許多分子通過激活CREB轉(zhuǎn)錄因子，進而達到神經(jīng)保護的作用。在抗腦損傷的海馬齒狀顆粒細胞中，神經(jīng)環(huán)境刺激觸發(fā)Serl33（CREB的133位絲氨酸殘基Serl33對CREB的轉(zhuǎn)錄活性起著重要作用）的磷酸化，進而激活CREB轉(zhuǎn)錄因子。

此外，AKT蛋白激酶神經(jīng)信號通路激活CREB的合成與磷酸化，進而促進許多細胞的生存，包括神經(jīng)細胞。

CREB作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，由于技術(shù)和設(shè)備的限制，早期的研究非常艱難。當(dāng)時的研究者采用藥理學(xué)抑制劑進行行為實驗，他們發(fā)現(xiàn)長期的記憶需要新蛋白的合成和新基因的轉(zhuǎn)錄，并且長期記憶的增強也是建立在這兩個過程的基礎(chǔ)上。[8]

之后，Kandel[9]等在進一步識別參與學(xué)習(xí)記憶和可塑性分子的研究中，發(fā)現(xiàn)海兔可以顯示出一種類似于長時程易化的行為，并且這種行為需要cAMP-CREB通路的活動，進而提出了首個關(guān)于學(xué)習(xí)記憶活動依賴性基因表達的機制。

另外，Bourtchuladze[10]等對CREB轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶情況進行了研究。由于基因片段缺失，這些小鼠無法表達正常的CREB核轉(zhuǎn)錄因子。之后的實驗表明，這些小鼠仍然具有正常的條件反射和短期記憶，但長期記憶卻表現(xiàn)出完全性丟失。而Kudo[9]等發(fā)現(xiàn)，老年大鼠的海馬CAI區(qū)CREB磷酸化水平下降，可以看出CREB與學(xué)習(xí)記憶能力隨年齡的降低相關(guān)。

Vaynman[11]等發(fā)現(xiàn)一周自愿跑輪運動可以增加大鼠CREB活性，使大鼠海馬CREBmRNA的表達增加，同時進行動物水迷宮實驗，結(jié)果顯示大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力都得到加強。武術(shù)訓(xùn)練能夠通過CREB的作用來影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與基因的轉(zhuǎn)錄，從而作用于學(xué)習(xí)記憶過程。

2 在記憶改善過程中BDNF和CREB的相互關(guān)系

2.1 BDNF和CREB之間的生理關(guān)系

隨著學(xué)習(xí)和記憶中BDNF和CREB的角色被闡述，逐漸發(fā)現(xiàn)兩者在作用過程中存在較高的相關(guān)性。1997年，StevenFinkbeiner1121對兩者的關(guān)系進行了大體的描述：CREB是RDNF誘導(dǎo)基因表達的一個重要的調(diào)節(jié)者，并且發(fā)現(xiàn)了BDNF刺激CREB的磷酸化和激活的兩條通路：Ca/Ca調(diào)蛋白激酶（細胞內(nèi)釋放的Ca）的調(diào)節(jié)通路和RAS依賴性通路。

之后人們對Ca/Ca調(diào)蛋白激酶（細胞內(nèi)釋放的Ca）的調(diào)節(jié)通路進行了一些研究，周星娟[13]認為，其基本機制涉及一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)——谷氨酸釋放、N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體激活、Ca2+通道和Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II、IV和絲裂原蛋白激酶（MAPK）激活。最后，Ca調(diào)蛋白激酶II使A-氨基羥甲基惡唑丙酸谷氨酸受體鱗酸化而激活，引起突觸后神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流增加。Ca調(diào)蛋白激酶IV和絲裂原蛋白激酶（MAPK）通過刺激基因表達促使環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化水平升高，進而激活。

2.2 BDNF和CREB在武術(shù)訓(xùn)練改善學(xué)習(xí)記憶過程中的作用機制

CREB作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在基因轉(zhuǎn)錄對學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控中起著重要的開關(guān)作用。跑輪運動提高大鼠海馬突觸可塑性可能與運動誘導(dǎo)CREBmRNA的表達增加有關(guān)。這可能是由于運動增強了CREB的磷酸化水平，而這一改變使神經(jīng)元對刺激的敏感性增強，更容易接受各種刺激，從而提高其學(xué)習(xí)記憶水平。

另外，在武術(shù)訓(xùn)練后，CREB和BDNF的CRE序列結(jié)合增加，引起B(yǎng)DNF的轉(zhuǎn)錄增加。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一員，不僅能夠促進神經(jīng)干細胞的增殖，遷移和分化，促進多種神經(jīng)元細胞的生存和發(fā)育，而且BDNF能改善突觸的可塑性，改變腦內(nèi)神經(jīng)元的形態(tài)，增加突觸終末的密度和促進樹突和軸突的生長，提高學(xué)習(xí)的可塑性機制和長時程增強效應(yīng)，對學(xué)習(xí)記憶功能起重要作用。

從這個角度講，武術(shù)訓(xùn)練提高學(xué)習(xí)記憶的機制，起源于運動對CREB的影響，之后從兩個方面加強了學(xué)習(xí)記憶：CREB本身直接增強學(xué)習(xí)記憶能力和通過影響B(tài)DNF的表達間接提高學(xué)習(xí)記憶能力。

3 小結(jié)與展望

BDNF通過與P75受體的結(jié)合抑制CaMKn以及MAP-kinase的活性，從而影響囊泡和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放效率，最終影響學(xué)習(xí)與記憶能力；而CREB通過影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與基因的轉(zhuǎn)錄，從而作用于學(xué)習(xí)記憶過程；CREB可以直接增強學(xué)醫(yī)記憶能力，而BDNF可以通過激活CREB的轉(zhuǎn)錄，從而增強學(xué)習(xí)記憶能力。

此外，在武術(shù)訓(xùn)練可以激活更多的CREB，來改善學(xué)習(xí)記憶，而更多的CREB水平又會促進BDNF的生成，進而激活BDNF改善學(xué)習(xí)記憶能力的通道，最終武術(shù)從單個方向，兩條通過改善個體學(xué)習(xí)記憶能力。

本研究經(jīng)過查閱大量文獻，闡述了CREB—BDNF的CRE序列一BDNF通路。但是，一些研究也指出I3DNF可能會反過來影響CREB的磷酸化，但是缺少這方面的實驗證據(jù)，今后在這方面需要進一步研究。學(xué)習(xí)記憶是一個非常復(fù)雜的過程，由于這一過程對人類的生存和發(fā)展有著深遠的影響，近年來國家集結(jié)了大量專家進行研究，其機制在不管被發(fā)掘與完善。

另外，針對當(dāng)今學(xué)生體質(zhì)健康水平持續(xù)下降的問題，各學(xué)校也通過廣泛開展武術(shù)課教學(xué)改革，以改善學(xué)生體質(zhì)健康水平和心理承壓能力。[14]雖然長期規(guī)律的運動訓(xùn)練對于改善學(xué)習(xí)記憶等腦的高級功能的發(fā)展和減緩大腦衰老有著不可否定的意義，但其機制尚有太多謎團等待我們?nèi)ソ忾_。而運動對學(xué)習(xí)記憶的影響機制也尚在初級研究階段，現(xiàn)在的研究主要停留在幾個方面：運動增強海馬區(qū)作用提高學(xué)習(xí)記憶能力、武術(shù)訓(xùn)練通過改善腦組織抗氧化能力促進學(xué)習(xí)記憶、運動

通過改善一些遞質(zhì)（生長相關(guān)蛋白、乙酰膽堿等）水平提高學(xué)習(xí)記憶能力。

參考文獻：

[1]陳玲，呂佩源.長時程增強分子機制的研究進展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2006（6）：537-539.

[2]呂虎，華萍，鄧榮根，徐愛玉.探索人體的奧秘[M].北京：科技出版社，2008：146.

[3]黃濤，徐波，楊毅飛，白俊偉.BDNF介導(dǎo)運動對腦高級功能一學(xué)習(xí)記憶能力的促進作用[J].體育科學(xué)，2006（9）82—85.

[4]Joo HS， Jacqueline L， Marie LP. Proteome analysis in hippocampus of mice over expressing human Cu/Zn superoxide dismutase[J]. Neurochem， 2005（8）： 641—653.

[5]Yuan Lu a， Kimberly Christian c， Bai Lua，b，★. BDNF： A key regulator for protein synthesis—dependent LTP and long-term memory？ [J].Neurobiology of Learning and Memory，2008，89：312-323.

[6]S.VAYNMAN，Z.YINGa and F.GOMEZ-PINILLA. .interplay between brain—derived neurotrophic factor and signal transduction modulators in the regulation

of the effects of exercise on synaptic—plasticity[J]. Neuroscience.2003（122） ：647-657.

[7]Marshall R.Walton and Mike Dragunow.Is CREB a key to neuronal survival？[J].CREB and neuronal survival，2000（2） ：48-53.

[8]Kandel ER. The molecular biology of memory storage： a dialogue between genes and synapses [J].Scinece，2001（294）： 1030- 1038.

[9]Koutaro Kudo，Henny Wati， Chunxiang Qiao， et al .Age— related disturbance of memory and CREB phosphorylationin CA1 area of hippocampus of rats [J]. 2005，1054（6）：30-37.

[10]Bourt chuladze R，F(xiàn)renguelli B， Blend YJ， et al. Ineff icient long— term memory in mice with a target ed mutat ion of the cAMP— response element—binding proteinQ]. CeU，1994（l）：59- 68.

[11]S. vaynman， Z. ying，F(xiàn)ernando Gomez— pinilla. Hippocampal BDNF mediates the eff icacy of exercise on synaptic plasticity and cognition [J] .European Journal of Neuro Science， 2004（10）：2580-2586.

[12]Steven Finkbeiner， et al . CREB： A Major Mediator of Neuronal Neurotrophin Responses[J]. Neuron.l9：1031-1047.

[13]周星娟.學(xué)習(xí)與記憶機制研究進展[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志[J].2008（2）：138-141.

[14]孫明興，趙雁楠.基于體質(zhì)健康差異的高校武術(shù)動態(tài)層次化教學(xué)研究[I].中國學(xué)校體育：高等教育，2017（2）：37-40.