溶劑控制的對甲苯磺酰肼選擇性偶聯(lián)反應(yīng)

唐 林，楊 禛，豆 憂，陳思維，肖惠錦，喬 鑫

(信陽師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 信陽 464000)

0 引言

硫化學(xué)是研究含硫分子的一類重要的化學(xué)分支，由于有機硫化學(xué)研究的含硫有機化合物是重要的一類有機結(jié)構(gòu)骨架，使得其在諸多領(lǐng)域展示了越來越廣泛的應(yīng)用前景. 比如二硫鍵的可逆斷裂和形成可進行能量的儲備與釋放[1-3]；在化工領(lǐng)域，可以作為提高橡膠抗拉強度和韌性的硫化劑及潤滑油的抗壓抗磨添加劑[4,5]；在醫(yī)藥領(lǐng)域，可作為降血壓、預(yù)防脂肪肝類藥物的重要有機中間體[6]；一些含硫有機化合物還可以應(yīng)用在飼料添加劑、香精和農(nóng)藥等工業(yè)方面[7]. 因此，含硫有機化合物的構(gòu)建一直以來都是有機化學(xué)研究的重點之一.

另外，磺酰肼類化合物由水合肼與磺酰氯的親核反應(yīng)可以很容易地制備出來，而且其化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定，易于保存，因此磺酰酰肼類化合物作為有機反應(yīng)的原料具有突出的優(yōu)勢. 但在很長一段時間內(nèi)，磺?；鶊F僅僅被廣泛應(yīng)用于制備腙類化合物. 隨著含硫有機化學(xué)的深入發(fā)展，合成學(xué)家逐漸認(rèn)識到含硫有機化合物在人類生活中的作用. 近年來，磺酰肼作為有機合成原料開始被廣泛地應(yīng)用于碳-硫鍵的構(gòu)建[8]. 2016年，我們以對甲苯磺酰肼為原料，也報道了一種硫-氟鍵的合成新方法[9].

由于我們長期致力于綠色化學(xué)的研究[10-12]，本文將利用對甲苯磺酰肼為原料，在不加任何催化劑次通過自由基碳-硫鍵的偶聯(lián)而合成了對甲苯環(huán)己基砜. 通過控制實驗，對反應(yīng)機理也進行相關(guān)研究.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對甲苯磺酰肼、二叔丁基過氧化物、叔丁基過氧化氫、二乙酸碘苯、二氯二氰基苯醌、過硫酸鉀、乙酸銀、乙酸鈷、氯化鐵、溴化銅、一水醋酸銅、碘化亞銅、硅膠等試劑及環(huán)己烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等溶劑直接購買于試劑公司，使用前未經(jīng)進一步純化處理操作. 通過300目硅膠柱層析對產(chǎn)物進行分離提純. 利用Bruker AC-400 FT (1H NMR 400 MHz)核磁共振儀對產(chǎn)物進行氫譜、碳譜表征分析；通過MicroMass Waters Xevo G2-XS Qtof液相色譜-高分辨質(zhì)譜儀對產(chǎn)物進行高分辨質(zhì)譜表征分析.

1.2 目標(biāo)產(chǎn)物的合成優(yōu)化

1.2.1 對甲苯二硫醚和S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的合成優(yōu)化

將0.25 mmol對甲苯磺酰肼置于10 mL Schlenk反應(yīng)管中，加入1 mL溶劑，在-10 ℃下利用三通閥和真空水泵將反應(yīng)管體內(nèi)空氣抽盡后充入101.325 kPa的相應(yīng)氣體，密封Schlenk反應(yīng)管，然后將其置于所需溫度的油浴鍋中進行加熱反應(yīng)24 h. 反應(yīng)停止后，通過薄層色譜(TLC)定性分析；將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移到50 mL圓底燒瓶中，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑后，以純石油醚為洗脫劑對剩余樣品進行柱層析分離、提純，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物對甲苯二硫醚；以石油醚和乙酸乙酯(v∶v′=15∶1)為洗脫劑對剩余樣品進行柱層析分離、提純，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物S-對甲苯基硫代對甲苯基砜. 具體的合成條件見表1. 首先以空氣為反應(yīng)氛圍，當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃時，我們對不同的溶劑進行了篩選. 當(dāng)用N,N-二甲基甲酰胺作溶劑時，可以得到分離產(chǎn)率32%的對甲苯二硫醚以及15%的S-對甲苯基硫代對甲苯基砜. 其他的溶劑如甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、水都可以得到相應(yīng)的對甲苯二硫醚和S-對甲苯基硫代對甲苯基砜，產(chǎn)率相對較低. 而用乙酸乙酯作溶劑時，通過TLC只能檢測到非常淡的對甲苯二硫醚產(chǎn)物點，但S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的產(chǎn)率可以高達35%. 另外，該反應(yīng)在二甲亞砜溶劑中也可以得到36%的S-對甲苯基硫代對甲苯基砜. 對于這類不需要催化劑的反應(yīng)，我們認(rèn)為溶劑和溫度對反應(yīng)有很大的影響，于是我們對反應(yīng)溫度進行了優(yōu)化. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)溫度降低到50 ℃時，對甲苯二硫醚產(chǎn)率降低到了16%，而薄層色譜顯示S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的點非常淡，難以有效地被分離. 因此，高的反應(yīng)溫度對反應(yīng)是有利的. 當(dāng)溫度升高到140 ℃時，對甲苯二硫醚產(chǎn)率高達86%. 由于對甲苯二硫醚是通過對甲苯磺酰肼自身還原偶聯(lián)構(gòu)建的，因此氧化劑的存在對反應(yīng)應(yīng)該是不利的，所以我們嘗試改變了反應(yīng)的氛圍. 當(dāng)反應(yīng)氛圍為氮氣時，產(chǎn)率只是略微提高到了89%；而用氧氣時，產(chǎn)率也可以高達84%，這就說明氧氣對反應(yīng)影響比較小. 緊接著，S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的合成條件也進行了進一步地優(yōu)化. 嘗試將溫度升高到100 ℃，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在乙酸乙酯中，可以得到高達65%的收率. 然而，當(dāng)以二甲亞砜為溶劑時，產(chǎn)率卻降低到了28%. 通過對溫度的優(yōu)化，最終結(jié)果顯示120 ℃時，S-對甲苯基硫代對甲苯基砜產(chǎn)率可高達85%；而在140 ℃時的產(chǎn)率只有56%. 與前面不同的是，氧氣對于對于S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的合成幾乎是沒有影響的.

表1合成條件的優(yōu)化
Tab. 1Optimazationofreactionconditions

編號溶劑溫度/℃反應(yīng)氛圍產(chǎn)率/%121N,N-二甲基甲酰胺80空氣32152乙酸乙酯80空氣< 5353甲苯80空氣251841,2-二氯乙烷80空氣26175二甲亞砜80空氣15366水80空氣20217乙醇80空氣181981,4-二氧六環(huán)80空氣28209乙腈80空氣242410N,N-二甲基甲酰胺50空氣16< 511N,N-二甲基甲酰胺100空氣581112N,N-二甲基甲酰胺120空氣75< 513N,N-二甲基甲酰胺140空氣86< 514N,N-二甲基甲酰胺140氮氣89< 515N,N-二甲基甲酰胺140氧氣84< 516乙酸乙酯100空氣< 56517二甲亞砜100空氣202818乙酸乙酯120空氣< 58519乙酸乙酯140空氣< 55620乙酸乙酯120氮氣< 58621乙酸乙酯120氧氣< 585

1.2.2 對甲苯環(huán)己基砜的合成優(yōu)化

在Schlenk反應(yīng)管中依次加入對甲苯磺酰肼(0.25 mmol), 環(huán)己烷(1 mL)，氧化劑(0.75 mmol)和催化劑(10%). 將Schlenk反應(yīng)管進行降溫后，對反應(yīng)體系進行抽真空，抽完真空再往Schlenk反應(yīng)管中通入N2，該操作反復(fù)進行3～5次以確保Schlenk反應(yīng)管中的氣體均為N2. 然后將反應(yīng)管放在所需溫度的油浴鍋進行加熱反應(yīng)24 h . 反應(yīng)停止后，通過薄層色譜(TLC)定性分析；將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移到50 mL圓底燒瓶中，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸掉溶劑后，以石油醚為洗脫劑對剩余樣品進行柱層析分離、提純，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物. 通過上述對甲苯磺酰肼自身偶聯(lián)得到的產(chǎn)物表明，中間體苯亞磺酸是可能存在的. 基于這一研究結(jié)果，我們將自由基氧化偶聯(lián)應(yīng)用到對甲苯環(huán)己基砜的合成中，對甲苯環(huán)己基砜合成條件的優(yōu)化見表2.

表2對甲苯環(huán)己基砜合成條件的優(yōu)化
Tab. 2Optimazationofreactionconditionsforpreparationof1-(cyclohexylsulfonyl)-4-methylbenzene

編號催化劑溫度/℃氧化劑產(chǎn)率/%1溴化銅120二叔丁基過氧化物502氯化銅120二叔丁基過氧化物573一水醋酸銅120二叔丁基過氧化物684五水硫酸銅120二叔丁基過氧化物495氯化亞銅120二叔丁基過氧化物286碘化亞銅120二叔丁基過氧化物387氧化鐵120二叔丁基過氧化物408氯化鐵120二叔丁基過氧化物519七水硫酸亞鐵120二叔丁基過氧化物3910六水氯化鎳120二叔丁基過氧化物< 511乙酸鈷120二叔丁基過氧化物15 12一水醋酸銅120過氧化氫(30%)< 513一水醋酸銅120叔丁基過氧化氫(70%)3514一水醋酸銅120乙酸碘苯2115一水醋酸銅120二氯二氰基苯醌016一水醋酸銅120過硫酸鉀< 517一水醋酸銅120乙酸銀018一水醋酸銅100二叔丁基過氧化物5119一水醋酸銅140二叔丁基過氧化物39

首先以氮氣為反應(yīng)氛圍，反應(yīng)溫度為120 ℃，在二叔丁基過氧化物為氧化劑存在下，我們對不同的過渡金屬催化劑進行了優(yōu)化. 當(dāng)二價銅鹽作催化劑時，產(chǎn)率相對較高(49%～68%)，其中一水醋酸銅的活性最高. 我們也嘗試了以一價銅鹽作為催化劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率有一定程度的降低. 緊接著我們對廉價的鐵催化劑也進行了篩選. 當(dāng)用氧化鐵、氯化鐵、七水硫酸亞鐵為催化劑時，也可得到中等左右收率的收率. 另外，當(dāng)用六水氯化鎳和乙酸鈷作催化劑，反應(yīng)基本是不能有效發(fā)生的. 通過以上優(yōu)化可以得知，醋酸銅為最優(yōu)的催化劑. 再確定了最優(yōu)催化劑后，我們對氧化劑的催化效果進行了研究. 當(dāng)用叔丁基過氧化氫和乙酸碘苯做氧化劑時，分別得到35%和21%左右的收率，而使用過氧化氫、二氯二氰基苯醌、過硫酸鉀、乙酸銀做催化劑時，幾乎沒有目標(biāo)產(chǎn)物的生成. 通過對反應(yīng)溫度的優(yōu)化，最終確立了120 ℃為該反應(yīng)最佳的溫度.

1.3 機理研究

1.3.1 控制實驗

在標(biāo)準(zhǔn)條件下(圖1)，當(dāng)分別用對甲苯二硫醚和S-對甲苯基硫代對甲苯基砜為底物時，沒有檢測到對甲苯環(huán)己基砜的生成，這就說明對甲苯二硫醚和S-對甲苯基硫代對甲苯基砜不是該反應(yīng)的中間體；而當(dāng)用苯亞磺酸鈉做底物時，可以得到65%的目標(biāo)產(chǎn)物，說明苯亞磺酸根負(fù)離子很可能是中間體. 另外，當(dāng)加入3.0當(dāng)量的2,2,6,6-四甲基哌啶(TEMPO)自由攫取劑后，反應(yīng)幾乎完全被抑制了，此結(jié)論表明該反應(yīng)為自由基單電子轉(zhuǎn)移歷程.

圖1 控制實驗Fig. 1 Control experiments

1.3.2 可能的反應(yīng)機理

通過以上的控制實驗以及以前的文獻報道[13]，提出了一個可能的反應(yīng)機理(圖2). 首先，對甲苯磺酰肼在加熱的條件下，可以通過脫氮氣生成相應(yīng)的苯亞磺酸1b. 1b在二價銅催化氧化下，轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋；杂苫?c，1c也可以通過異構(gòu)化轉(zhuǎn)變?yōu)?d，它們互為一對平衡體. 叔丁基過氧化物在一價銅催化下，可以有效地生成叔丁基氧自由基，該自由基可以順利地奪取環(huán)己烷中的氫原子，從而得到環(huán)己基碳自由基1g. 1g與1d通過自由基偶聯(lián)可以快速地構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物3aa. 在整個催化循環(huán)中，銅是由二價到一價，再由一價到二價的. 這也說明了為什么表1中一價銅催化活性低的原因.

圖2 可能的反應(yīng)機理Fig. 2 Proposed reaction mechanism

2 結(jié)果與分析

1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ=7.40～7.38(d,J=8.4 Hz,4H),7.20～7.18(d,J=8.4 Hz,4H),2.28(s,6H);13CNMR(100 MHz,d6-DMSO):δ=138.0,133.0,130.5,128.6,21.0.通過核磁數(shù)據(jù)分析，可確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物為對甲苯二硫醚[5].

1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=7.47～7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.26～7.20(m,4H),7.15～7.13(d,J=8.4 Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.6,142.0,140.5,136.5,130.2,129.4,127.6,124.6,21.7,21.5.通過核磁數(shù)據(jù)分析，可確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物為S-對甲苯基硫代對甲苯基砜[1].

1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.32～7.30(d,J=7.6 Hz,2H),7.11～7.09(d,J=7.6 Hz,2H),3.02(m,1H),2.33(s,3H),1.97～1.94(m,2H),1.77～1.75(m,2H),1.35～1.25(m,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3):δ=136.9,132.8,131.2,129.5,77.3,77.2,77.0,76.7,47.1,33.4,26.1,25.8,21.1.通過核磁數(shù)據(jù)分析，可確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物為對甲苯環(huán)己基砜[4].此外，通過理論計算HRMS(ESI-TOF):calcd.forC13H19O2S[M+H]+239.1106,最終發(fā)現(xiàn)的分子量為239.1113，誤差為百萬分之2.9，因此與理論計算分子量吻合.

3 結(jié)論

報道了一種溶劑控制的無催化劑條件下的通過對甲苯磺酰肼自身偶聯(lián)構(gòu)建對甲苯二硫醚以及S-對甲苯基硫代對甲苯基砜的合成方法，該方法無需任何催化劑，且操作簡易，可以直接在空氣的氛圍中進行，為S-S鍵的構(gòu)建提供了一種新的思路. 其次，利用對甲苯磺酰肼自身偶聯(lián)過程中的中間體苯亞磺酸，我們成功開發(fā)了以廉價易得的銅鹽作為催化劑以及過氧化二叔丁基為氧化劑的自由基催化體系，并將該體系首次應(yīng)用到了甲苯環(huán)己基砜的合成中，這為有機合成化學(xué)提供了一種有效構(gòu)建C-S鍵的綠色新策略.