1%硝酸硫康唑噴霧劑治療足癬及鞋襪用藥對預(yù)防復(fù)發(fā)的作用

王美芳 李鄰峰 程海燕 陳澤宇 田可

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科,北京 100050)

足癬是皮膚科常見疾病，國外報道其患病率25%～50%以上[1]，國內(nèi)報道其患病率約為50%～60%，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～80%[2]，居淺部真菌病的首位。足癬常見的癥狀包括皮膚局部的脫屑、水皰、皸裂等及瘙癢和/或疼痛感，影響患者的日常生活、工作和社交，并對患者的情緒和心理有一定影響。近年來，足癬的發(fā)病率逐年上升[3]。足癬患者本身癥狀的控制及其接觸環(huán)境的控制如自身衣物、鞋襪等的抗菌消毒對于足癬的治療和防止復(fù)發(fā)具有重要意義。為了解足部皮膚周圍環(huán)境的干預(yù)對預(yù)防足癬復(fù)發(fā)的作用，我們應(yīng)用1%的硝酸硫康唑噴霧劑治療足癬，并對痊愈后患者用該藥外噴鞋襪能否預(yù)防足癬進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與排除

所有患者均來自2017年9月～2018年1月于我院門診就診的患者，且入組符合以下標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床及真菌鏡檢確診的足癬患者；②年齡在18～65歲，男女不限；③同意簽署知情同意書并愿意且能夠按照方案要求用藥并及時復(fù)診；④育齡期婦女妊娠試驗(yàn)陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn) ①局部合并甲真菌病、嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能影響療效評價的其他皮膚病者；②已知對咪唑類藥物有過敏史者；③嚴(yán)重免疫功能低下，或長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；④患有嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病，或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限的1.5倍；⑤遺傳性或獲得性凝血障礙者；⑥嚴(yán)重的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌疾病 (如糖尿病)患者；⑦治療前4周內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用過抗真菌藥物；⑧治療前4周內(nèi)曾參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者；⑨治療前2周內(nèi)曾局部應(yīng)用過抗真菌藥物者；⑩孕婦及哺乳期婦女。

1.2 藥品、用藥方法與療程

試驗(yàn)藥為1%硝酸硫康唑噴霧劑 (山東京衛(wèi)制藥有限公司提供，商品名革選)，批號1606302，規(guī)格30 mL/支。對照藥為2%硝酸咪康唑乳膏 (西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，購自本院藥房，商品名達(dá)克寧)，批號H61020001，規(guī)格20 g/支。受試者按照隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)入臨床研究。對患者進(jìn)行健康宣教，囑穿透氣性好的鞋，保持鞋襪的清潔干燥，不與他人共用日常生活物品，如指甲刀、鞋子、襪子等?；颊邔⑺幬锞鶆驀姙?涂抹于患處，每日2次，療程4周；4周復(fù)診時對于仍有癥狀和/或體征即未達(dá)到臨床痊愈的患者繼續(xù)應(yīng)用硝酸硫康唑噴霧劑或硝酸咪康唑乳膏 (藥品于醫(yī)院藥房自行購買)治療直至癥狀和/或體征完全消失，達(dá)到臨床痊愈者復(fù)診時可參加下一步的試驗(yàn)。選取臨床痊愈的30例患者給與1%硝酸硫康唑噴霧劑噴灑每天穿的鞋襪，每日2次，4周后隨訪其臨床癥狀及體征。另選取30例達(dá)到臨床痊愈未繼續(xù)臨床干預(yù)的患者4周后電話隨訪其臨床癥狀及體征判斷有無復(fù)發(fā)。

1.3 觀察項(xiàng)目

臨床癥狀/體征觀察 在0 (治療前)、2周 (治療中)、4周 (停藥時)和8周 (停藥后4周/繼續(xù)噴涂鞋襪干預(yù)4周)分別進(jìn)行評分。臨床體征包括紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬糜爛，均按嚴(yán)重程度級別來評分，0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。臨床癥狀包括瘙癢/疼痛，其程度按0=無瘙癢/疼痛；1=輕度瘙癢/疼痛；2=中度瘙癢/疼痛，有時搔抓；3=嚴(yán)重瘙癢/疼痛，難以忍受。其具體評分情況見表1。同時詳細(xì)記錄患者用藥后的不良事件和合并用藥。

1.4 療效評價

臨床療效按癥狀/體征指標(biāo)改善百分率來評價，其具體計算公式為：癥狀/體征指標(biāo)改善百分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

表1 臨床癥狀/體征評分標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效的分級按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效四級標(biāo)準(zhǔn)判定，痊愈即臨床癥狀和體征全部消退；顯效即臨床癥狀和體征消退60%～99%；好轉(zhuǎn)即臨床癥狀和體征消退20%～59%；無效即臨床癥狀和體征消退<20%或繼續(xù)加重。痊愈率和顯效率合計為臨床有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入選120例受試者,按隨機(jī)數(shù)字表分別入組為實(shí)驗(yàn)組 (硝酸硫康唑噴霧劑組)80例及對照組 (硝酸咪康唑乳膏組)40例，脫落病例7例，其中硝酸硫康唑噴霧劑組4例，硝酸咪康唑乳膏組3例。共入組113例，其中男性55例 (48.7%)，女性58例 (51.3%)；最大年齡64歲，最小年齡18歲，平均年齡44.57±12.93歲；硝酸硫康唑噴霧劑組76例，男42例，女34例，年齡43.04±12.89；硝酸咪康唑乳膏組37例，男13例，女24例，年齡47.70±12.61歲；兩組年齡無顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性，兩組性別男女之間有差異 (P=0.046<0.05)，硝酸硫康唑噴霧劑組男性患者居多。

2.2 臨床療效評價

硝酸硫康唑噴霧劑組及硝酸咪康唑乳膏組患者在治療前、治療后2周、治療后4周的各時間點(diǎn)臨床癥狀/體征評分采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (見表2)；臨床有效率在2周時硝酸硫康唑噴霧劑組為57.9%，硝酸咪康唑乳膏組為43.2%，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P=0.143 (>0.05)；4周時有效率分別為92.1%%和81.1%，兩組間比較P=0.085 (>0.05)，即兩組的臨床有效率在2周及4周時差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (見表2)。

2.3 復(fù)發(fā)率的評價

表2 兩組間臨床療效比較

痊愈后預(yù)防干預(yù)的受試者共入選60例,其中30例繼續(xù)給與1%硝酸硫康唑噴霧劑噴灑每日穿的鞋襪 (干預(yù)組)，每日2次，另外30例患者未進(jìn)行干預(yù) (對照組)。4周后隨訪干預(yù)組出現(xiàn)復(fù)發(fā)者3例，其中2例出現(xiàn)足底鱗屑并瘙癢，1例出現(xiàn)足趾間浸漬，復(fù)發(fā)率10%；對照組電話隨訪出現(xiàn)復(fù)發(fā)者8例，其中3例出現(xiàn)瘙癢癥狀但未發(fā)現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)足趾間浸漬發(fā)白，2例出現(xiàn)足底脫屑，1例出現(xiàn)足跟部水皰，復(fù)發(fā)率26.7%。兩組之間χ2檢驗(yàn) (P=0.038<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 安全性評價

硝酸硫康唑噴霧劑組病例在治療過程中2例出現(xiàn)局部灼熱感，未經(jīng)特殊處理繼續(xù)應(yīng)用后好轉(zhuǎn)，未見其他明顯的不良反應(yīng)；硝酸咪康唑乳膏組無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討 論

足癬作為皮膚科常見的真菌感染性疾病嚴(yán)重影響患者的日常生活，其高復(fù)發(fā)率亦成為困擾臨床醫(yī)生的難題。目前常用的治療方法為口服及外用抗真菌藥物?？诜拐婢幬锍Ｓ玫氖翘乇容练液鸵燎颠?，適用于局部治療依從性差、或皮損為鱗屑角化型、浸漬糜爛型且受累面積較大，或合并有其他不利于足癬治愈的系統(tǒng)性疾病的患者，調(diào)查顯示僅有7%左右的患者接受了口服治療[2]。90%的足癬患者選擇外用抗真菌藥物治療，調(diào)研顯示外用咪唑類藥物占絕對的優(yōu)勢，使用最多的藥物為咪康唑 (47.9%)，其次為特比萘芬、曲安奈德益康唑、復(fù)方酮康唑、聯(lián)苯芐唑等[2]；這類藥物治療足癬的療程需要4周才能達(dá)到理想的療效[4]，然而55%的患者使用外用藥物堅持不到1周[2]。防治復(fù)發(fā)的方法一般是建議患者局部環(huán)境干預(yù)，即不與他人共用日常生活物品，穿透氣性好的鞋襪，并保持鞋襪的清潔干燥等[4]，目前尚未有藥物干預(yù)的報道。

硝酸硫康唑是咪唑類衍生物，具有廣譜抗真菌作用，作用機(jī)制與其他咪唑類化合物相同，能選擇性抑制真菌壁麥角固醇合成，改變細(xì)胞膜通透性而使真菌死亡[5]。血漿濃度在涂抹24 h后達(dá)到峰值，之后緩慢下降，其透皮吸收率為8.7%～11.3%[6]。早在20世紀(jì)80年代即有1%硝酸硫康唑軟膏與1%克霉唑軟膏的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，顯示硫康唑?qū)t斑、鱗屑、瘙癢等癥狀的改善顯著早于對照組[7]；與1%益康唑軟膏[8]的隨機(jī)雙盲對照研究顯示硫康唑組治療后復(fù)發(fā)率較低。本研究共入組76例硝酸硫康唑噴霧劑及37例硝酸咪康唑乳膏患者，臨床有效率在2周時分別為57.9%和43.2%，在4周時分別為92.1%%和81.1%，與以往唑類藥物的臨床有效率一致[9]。硝酸硫康唑噴霧劑組治療過程中2例 (2.6%)患者出現(xiàn)局部灼熱感，未經(jīng)特殊處理繼續(xù)應(yīng)用后好轉(zhuǎn)。硝酸硫康唑噴霧劑的噴霧劑劑型相對于臨床上常用抗真菌藥物的軟膏類劑型，減少了后者藥物涂抹后的需要等待才能穿鞋襪的時間，對于浸漬糜爛和/或水皰的足癬患者溶液制劑應(yīng)用更方便且效果顯著。

環(huán)境因素在足癬發(fā)病中起一定作用，濕熱地區(qū)和高溫季節(jié)是皮膚癬菌感染高發(fā)的誘因。在一級城市和二級城市中進(jìn)行的調(diào)查顯示，被訪足癬患者平均每年發(fā)作約4次,其中近50%的被訪患者平均每年發(fā)作3次及以上,14.9%的被訪患者平均每年發(fā)作6次以上[10]。在足癬治療期間和治療后僅少數(shù)患者消毒鞋子 (9.3%)和襪子 (12.8%)，23.8%的患者與家人共用拖鞋[2]。共用鞋襪，赤足在公共浴室、健身房、游泳池等公共設(shè)施上行走等密切接觸病原菌的情況下易被感染。吳冰等[11]通過叮囑患者不與他人共用日常生活物品，穿透氣性好的鞋襪，并保持鞋襪的清潔干燥等方法控制足癬治療環(huán)境與無特殊要求的足癬患者同時應(yīng)用抗真菌藥物治療，發(fā)現(xiàn)改善足部環(huán)境, 有助于足癬徹底治愈。本研究對于臨床痊愈的患者繼續(xù)給予噴灑1%硝酸硫康唑噴霧劑的方法臨床干預(yù)局部環(huán)境，研究結(jié)果顯示30例繼續(xù)干預(yù)的患者復(fù)發(fā)率為10%，與未進(jìn)行干預(yù)的患者復(fù)發(fā)率26.7%相比具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明局部環(huán)境抗真菌干預(yù)能明顯降低足癬的復(fù)發(fā)率。這也提示我們臨床醫(yī)生，在應(yīng)用抗真菌藥物治療足癬疾病的同時，需要關(guān)注患者本身接觸的局部環(huán)境的抗真菌治療，建議患者對每天穿的鞋襪進(jìn)行噴灑抗真菌藥物的臨床干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)1%硝酸硫康唑噴霧劑外用治療足癬安全有效，局部環(huán)境的抗真菌干預(yù)能降低足癬患者的復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣及應(yīng)用。此項(xiàng)研究采用的隨機(jī)數(shù)字表法對照研究，但兩組藥物未實(shí)行盲法對照，可能會出現(xiàn)信息偏倚。