氨甲環(huán)酸不同給藥方式對(duì)髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期出血的影響研究

殷俊，鄭閩前，鄒國(guó)友，徐小卒

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 骨一科，江蘇 鹽城 224001）

全髖關(guān)節(jié)置換（total hip arthroplasty, THA）是骨科治療髖部疾病的常用有效方法[1]。每年我國(guó)約有20萬(wàn)患有髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、無(wú)菌性股骨頭壞死、股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的患者接受人工全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，以重建髖關(guān)節(jié)活動(dòng)能力[2]。圍手術(shù)期出血是THA面臨的主要問(wèn)題，主要原因是手術(shù)創(chuàng)傷造成的血管破裂和纖溶系統(tǒng)的激活，出血量＞1 000 ml。自體血回輸和術(shù)中控制性低血壓等措施均不能有效控制出血的發(fā)生，術(shù)后的輸血率＞20%[3]。輸血會(huì)增加感染、輸血反應(yīng)、傳染疾病及容量過(guò)負(fù)荷甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用增加都會(huì)加重患者負(fù)擔(dān)，降低治療的安全性和有效性[4]。因此，高效且安全降低THA引起的出血，降低患者輸血率與輸血量仍是骨科臨床研究的熱點(diǎn)。

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid, TXA）又稱凝血酸，通過(guò)與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制纖溶現(xiàn)象，從而發(fā)揮止血作用。TXA可在局部降低毛細(xì)血管通透性和減輕炎癥反應(yīng)[5]。術(shù)中靜脈滴注TXA可減少患者顯性失血量和降低輸血率，未見(jiàn)血栓形成概率升高。局部關(guān)節(jié)腔注射TXA能降低術(shù)后引流量，靜脈滴注與局部注射聯(lián)合應(yīng)用TXA可降低總失血量和血紅蛋白平均下降最大值，同時(shí)局部用藥可降低TXA血管用藥的潛在并發(fā)癥的發(fā)生率[6-9]。但理論上不適量應(yīng)用TXA可過(guò)度抑制纖溶導(dǎo)致血栓形成[10]。關(guān)于靜脈聯(lián)合局部使用TXA對(duì)出血、凝血功能及并發(fā)癥影響的研究較少。本研究在局部關(guān)節(jié)腔注射用藥的基礎(chǔ)上，分析靜脈與局部創(chuàng)面應(yīng)用TXA對(duì)接受THA患者圍手術(shù)期出血情況的影響，探討劑量低、療效好及并發(fā)癥少的TXA給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年3月該院初次接受單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換的患者40例。采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)方法，將其隨機(jī)分為3組。其中，男性18例，女

性22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次接受單側(cè)人工全髖關(guān)節(jié)置換的確診為股骨頭壞死或髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有貧血、凝血功能障礙或出血性疾??；②術(shù)前1周內(nèi)接受過(guò)抗凝治療或長(zhǎng)期口服抗凝藥物；③對(duì)TXA過(guò)敏；④有血管栓塞或患肢感染史。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并監(jiān)督，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組與治療方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組與給藥方式 A組（12例）：TXA關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9%氯化鈉（sodium chloride, NaCl）注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)；B組（14例）：TXA靜脈滴注給藥聯(lián)合關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。按15 mg/kg劑量將TXA溶于100 ml 0.9% NaCl注射液中于切皮前完成靜脈滴注，同時(shí)在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9%NaCl注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)；C組（14例）：術(shù)中噴灑和浸藥紗布覆蓋創(chuàng)面聯(lián)合關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。將3 g TXA溶于150 ml 0.9% NaCl注射液中，取20 ml浸濕置于無(wú)菌托盤內(nèi)的紗布2塊，術(shù)中將帶有TXA溶液濕紗布覆蓋于磨好的髖臼骨床和擴(kuò)髓后股骨近端髓腔內(nèi)持續(xù)5 min，同時(shí)術(shù)中每隔10 min向創(chuàng)口局部噴灑剩余TXA溶液直至縫合前，在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9% NaCl注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。

1.2.2 手術(shù)方法 所有參與研究病例均由同一組骨科醫(yī)師完成，步驟如下：全部病例均采用持續(xù)硬膜外間隙阻滯麻醉，后外側(cè)入路，生物型假體?；颊呓?cè)臥位，逐層切開(kāi)皮膚和筋膜，鈍性分離臀大肌充分暴露手術(shù)區(qū)域，取出股骨頭并清理骨贅與多余組織，磨髖臼至軟骨下出血，擴(kuò)髓植入股骨頭假體，縫合關(guān)節(jié)腔，修復(fù)離斷肌肉。逐層縫合筋膜與皮膚，放置一根引流管，術(shù)后夾閉引流管2 h，在增加關(guān)節(jié)腔壓力同時(shí)延長(zhǎng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)TXA作用時(shí)間。

1.2.3 圍手術(shù)期處理 術(shù)后8 h皮下注射低分子肝素鈉預(yù)防血栓，1次/d，持續(xù)用至出院。24 h后拔除引流管，待患肢有知覺(jué)后進(jìn)行肌肉等長(zhǎng)與等張收縮練習(xí)。術(shù)后3～5 d根據(jù)患者情況可用助步器輔助活動(dòng)：分別于術(shù)后第2天，進(jìn)行血常規(guī)檢查，當(dāng)患者血紅蛋白（hemoglobin, HGB）＜70 g/L或 70 g/L≤HGB＞100 g/L伴隨頭暈、心悸、呼吸急促及面色蒼白則給予異體紅細(xì)胞輸注；術(shù)后第7天進(jìn)行雙側(cè)下肢深靜脈彩色多普勒檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般指標(biāo) 患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）及病種。

1.3.2 主要觀察指標(biāo) ①顯性失血量：顯性失血量=術(shù)中出血量+術(shù)后總引流量，術(shù)中出血量由負(fù)壓引流罐內(nèi)血量與浸血紗布質(zhì)量?jī)刹糠纸M成；②隱性失血量：隱性失血量=（術(shù)前HGB值-術(shù)后HGB最低值）-（顯性失血量+自體血回輸量+異體血輸血量），每400 ml出血相當(dāng)于10 g/L血紅蛋白值；③平均輸血量：每組所有輸血患者總輸血量/輸血人數(shù)；④輸血率：每組輸血例數(shù)/總例數(shù)；⑤HGB含量：術(shù)前、術(shù)后第2天進(jìn)行血常規(guī)檢查；⑥D(zhuǎn)-二聚體（D-dimer，DD）：術(shù)前、術(shù)后第2天進(jìn)行檢測(cè)，正常＜0.55 mg/L；⑦凝血功能：術(shù)前與術(shù)后3 h檢測(cè)；⑧纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）：正常值為2～4 g/L；⑨凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）：正常值為11 s，PT＞14 s為延長(zhǎng)；⑩活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）：正常值為 30 s，APTT＞40 s為延長(zhǎng)；深靜脈血栓：術(shù)后7 d進(jìn)行雙側(cè)下肢彩色多普勒超聲檢查。

1.3.3 術(shù)后血栓類并發(fā)癥指標(biāo) 癥狀性肺栓塞和深靜脈血栓發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Monte-Carlo確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

3組年齡、性別、BMI、病種及手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組顯性失血量、隱性失血量、平均輸血量及輸血率比較

3組顯性失血量、隱性失血量及平均輸血量比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組低于A組、B組（P＜0.05）。A組和B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組輸血率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 3組顯性失血量、隱性失血量、平均輸血量及輸血率比較

2.3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較

3組手術(shù)后HGB水平與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后低于術(shù)前。3組手術(shù)后D-D水平與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組術(shù)后HGB水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組高于A組、B組（P＜0.05），A 組和B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組術(shù)后D-D水平比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較 （±s）

表3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較 （±s）

t值 P值術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后3 h A組（n =12） 124.58±6.46 97.00±5.72 11.074 0.000 0.44±0.08 0.46±0.06 0.445 0.661 B 組（n =14） 125.36±7.23 95.93±5.92 11.789 0.000 0.46±0.06 0.46±0.05 0.242 0.811 C 組（n =14） 125.01±6.08 104.57±7.22 8.101 0.000 0.45±0.61 0.47±0.50 0.306 0.762 F值 0.044 7.582 0.144 0.115 P值 0.957 0.002 0.867 0.892 HGB/（g/L）組別D-D/（mg/L）t值 P值

2.4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較

3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組術(shù)后FIB和APTT與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3組FIB低于術(shù)前（P＜0.05），而APTT高于術(shù)前（P＜0.05）；3組術(shù)后PT與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較 （±s）

表4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較 （±s）

A組（n =12） 2.83±0.25 2.14±0.31 5.898 0.000 10.50±1.45 10.92±1.93 0.126 0.901 B 組（n =14） 2.86±0.29 2.13±0.32 6.263 0.000 10.93±1.77 11.21±1.65 0.403 0.690 C 組（n =14） 2.88±0.31 2.11±0.24 7.253 0.000 10.79±1.31 11.07±1.72 0.485 0.632 F值 0.112 0.028 0.260 0.080

續(xù)表4

2.5 3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較

3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較，采用Monte-Carlo確切概率法，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

人工髖關(guān)節(jié)假體分為生物型和非生物型。生物型人工髖關(guān)節(jié)主要適用于年齡＞65周歲，骨再生能力強(qiáng)且對(duì)活動(dòng)度要求較高的患者，其生物相容性好，但生物型假體移植的出血量較非生物型假體移植大，對(duì)手術(shù)血液管理的需求更迫切[11]。本研究所有病例均為接受生物型人工髖關(guān)節(jié)假體移植的患者。研究表明，局部使用TXA比單次靜脈滴注TXA和持續(xù)靜脈滴注TXA能降低術(shù)后出血量與輸血量[12-13]，同時(shí)還應(yīng)考慮靜脈給藥可能引發(fā)血栓等問(wèn)題[14]。本研究從分析靜脈給藥與局部給藥對(duì)術(shù)中與術(shù)后顯性出血、隱性出血及凝血功能的影響入手，結(jié)合TXA作用機(jī)制探討不同給藥方式對(duì)THA圍手術(shù)期出血的影響和用藥安全性。

單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)過(guò)程中對(duì)病變部位粘連組織的剔除、磨臼及擴(kuò)髓腔均可造成的失血屬于顯性出血[15]。同時(shí)患者部分血液滲出進(jìn)入組織間隙形成組織液，同樣可造成循環(huán)血量降低，屬于隱性出血[16]。機(jī)體的凝血與纖溶系統(tǒng)相互制約維持動(dòng)態(tài)平衡，手術(shù)造成的創(chuàng)傷通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)造成術(shù)后出血，尤其是隱性失血[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)中局部和術(shù)后關(guān)節(jié)腔注射TXA能降低患者術(shù)后顯性失血量、隱性失血量及平均輸血量，靜脈和局部聯(lián)合給藥對(duì)失血量與輸血量的降低程度并不高于局部給藥，說(shuō)明TXA通過(guò)抑制纖溶系統(tǒng)激活和亢進(jìn)發(fā)揮止血作用，可能對(duì)動(dòng)、靜脈的快速出血的止血效果并不理想，而且術(shù)后凝血功能異常還包括凝血因子的消耗與稀釋和血小板與補(bǔ)體的激活等。TXA發(fā)揮止血作用的大小取決于抗纖溶在凝血功能異常因素中所占比重。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)凝血功能進(jìn)行檢測(cè)，提示TXA的抗纖溶作用只是通過(guò)防止纖溶酶將凝固狀態(tài)的纖維蛋白降解成溶解狀態(tài)D-D等而失去止血作用，凝血功能變化是因?yàn)槭中g(shù)失血和創(chuàng)傷引起的血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致FIB大量消耗而降低，可能與TXA的應(yīng)用沒(méi)有直接關(guān)系，而APTT延長(zhǎng)是因?yàn)槭а饍?nèi)源性凝血途徑激活導(dǎo)致凝血酶含量降低。TXA通過(guò)術(shù)中局部給藥降低失血量與輸血量的原因是TXA通過(guò)降低血管管壁通透性，阻止血液向周圍組織的滲出，恰好對(duì)THA術(shù)中操作加速局部血液循環(huán)引起的局部失血量增多有效。本研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞內(nèi)的主要成分HGB在術(shù)后均有下降，其中術(shù)中局部噴灑與關(guān)節(jié)腔注射TXA使HGB下降幅度減小，說(shuō)明紅細(xì)胞丟失情況比靜脈給藥聯(lián)合局部給藥和單純局部給藥輕，此結(jié)果與前述關(guān)于失血量的研究結(jié)果一致。局部噴灑和注射給藥能緩解THA的圍手術(shù)期出血，具有確切止血效果，并且靜脈給藥不能提高局部關(guān)節(jié)腔注射給藥的止血效果。術(shù)后3 h APTT較術(shù)前延長(zhǎng)，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷同時(shí)激活內(nèi)外源性凝血途徑，但TXA靜脈給藥并未增強(qiáng)凝血功能。

D-D是不可溶纖維蛋白的降解產(chǎn)物，呈溶解狀態(tài)，其在血液內(nèi)含量升高表明有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的繼發(fā)激活，臨床常作為血液高凝狀態(tài)和原發(fā)與繼發(fā)纖溶激活鑒別的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3組FIB均有不同程度下降和APTT延長(zhǎng)，原因是手術(shù)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和組織因子釋放入血，先后激活外源與內(nèi)源凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，促使溶解狀態(tài)的FIB向不溶性纖維蛋白轉(zhuǎn)化，引起FIB含量的快速降低和APTT延長(zhǎng)。

綜上所述，局部關(guān)節(jié)腔注射和術(shù)中創(chuàng)面局部使用TXA比靜脈滴注能有效降低單側(cè)人工全髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血量和平均輸血量，并不增加血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究隨后將THA失血機(jī)制納入研究范圍，開(kāi)展大樣本量、多病種及多劑量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，并延長(zhǎng)并發(fā)癥的觀察時(shí)間，探討能減少THA手術(shù)患者輸血率的TXA最佳給藥途徑和安全劑量。