手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療兒童肝細(xì)胞癌破裂出血1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

彭沙勇，彭創(chuàng)，鐘振東，劉鑫宇，易為民，譚朝霞

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 長沙410005）

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellualr carcinoma，HCC），是全球病死率第2位，我國病死率第3位的惡性腫瘤[1-2]，HCC在兒童中較為少見，約占兒童腫瘤的0.3%，發(fā)病與病毒性肝炎密切相關(guān)[3]。而HCC并破裂出血常因起病快、惡性程度高、易種植轉(zhuǎn)移，病死率高達(dá)25%～75%[4]，預(yù)后不佳。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC）目前技術(shù)成熟，廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤、肝膽胰腺癌等腹腔內(nèi)腫瘤，國內(nèi)未見HIPEC在兒童肝癌破裂出血治療中的應(yīng)用報道，2017年5月湖南省人民醫(yī)院收治1例肝癌破裂出血的少兒患者，經(jīng)手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC治療，效果滿意，本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患兒 男，10歲，因突發(fā)上腹部劇痛半小時于2017年5月24日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，CT提示左肝內(nèi)腫塊破裂，行急診介入栓塞止血。磁共振提示左肝外側(cè)段占位性病變，腹腔大量積液及積血，考慮良性血管瘤破裂出血介入治療后改變，介入術(shù)后6 d收入我院?；颊咦杂滓倚透窝撞∈罚瑹o糖尿病、高血壓病及血吸蟲感染史，無飲酒史入院。體檢：體溫36．5℃，血壓123/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量45 kg，貧血貌，皮膚鞏膜未見黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，腹肌軟，無明顯壓痛，全腹未捫及包塊，肝區(qū)輕度叩擊痛，肝濁音界在右鎖骨中線第4肋間、右肩胛線第9肋水平，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，余未見異常。

1.2 術(shù)前檢查

1.2.1 實驗室檢查 血常規(guī)：血紅蛋白80 g/L，紅細(xì)胞壓積24.9%；肝功能：總蛋白59.6 g/L，總膽紅素15.3 μmol/L，直接膽紅素6.9 μmol/L；乙肝檢查：乙型肝炎病毒表面抗原12 345.18 IU/mL，乙型肝炎病毒e抗體陽性，HBV-DNA 452 IU/mL；腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）37 760 ng/mL。

1.2.2 影像學(xué)檢查 B超于左肝內(nèi)可探及低回聲團(tuán)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)回聲分布欠均勻，其大小約67 mm×52 mm，左肝外葉與胃之間可見液暗區(qū)，考慮肝母細(xì)胞瘤并瘤體破裂，腹腔積血。平掃CT示腫塊位于左肝外葉，大小約5.4 cm×5.3 cm，腫塊呈外生性生長，腫塊及肝包膜不完整，肝胃間隙低密度積液，考慮小網(wǎng)膜囊積液，積血可能；增強CT在動脈期見左肝一類圓形高低密度不均強化灶，病灶邊緣模糊，部分突出肝外，夾雜片狀高密度灶，內(nèi)更低密度灶無強化，腫塊由肝左動脈供血，血管完整未見充盈缺損（圖1）。靜脈期見強化灶轉(zhuǎn)變?yōu)楦兔芏仍?，肝靜脈完整，無受侵犯表現(xiàn)；門脈期見肝內(nèi)強化減低，門脈左右主干完整。診斷：左肝占位病變，性質(zhì)待定，考慮肝母細(xì)胞瘤？并瘤體破裂、肝胃間隙積液。

圖1 患兒術(shù)前CT圖像Figure 1 Preoperative CT image of the patient

1.3 手術(shù)治療及術(shù)后診斷

術(shù)前簽署手術(shù)知情同意書，完善術(shù)前檢查，于2017年5月31日在全麻下行膽囊切除+左半肝切除+熱灌注化療術(shù)。術(shù)中探查腹腔，見瘤體破裂出血，腹腔內(nèi)暗黑色血液約500 mL，臨時阻斷入肝血流，清除積血、生理鹽水沖洗、清潔腹腔；腫塊約雞蛋大小，主要位于左肝外葉，橫跨肝橋后侵犯左肝內(nèi)葉，與左肝Glisson蒂關(guān)系密切，向右下方突出壓迫肝門前方，質(zhì)地韌，局部破潰，邊界清楚。手術(shù)按計劃進(jìn)行，采用Pringle法以“15+5”模式間歇阻斷入肝血流，小口鉗夾法斷肝[5]，手術(shù)順利，術(shù)中失血約100 mL。再次沖洗腹腔，確切止血。左右上腹、左右下腹各放置1根熱灌注化療灌注管備熱灌注化療用。常規(guī)關(guān)腹后，以5%葡萄糖溶液3 000 mL+10 mg吡柔比星，41 ℃循環(huán)灌注40 min，全程患兒生命體征平穩(wěn)，因大網(wǎng)膜對灌注液中葡萄糖的吸收導(dǎo)致血糖持續(xù)升高，以皮下胰島素控制血糖，術(shù)后殘留灌注液亦可致血糖升高，繼續(xù)胰島素控制直至術(shù)后10 h血糖恢復(fù)正常。

切除左肝標(biāo)本大小約18.0 cm×10.0 cm×4.0 cm，肝臟切面見一6.5 cm×4.7 cm×4.0 cm大小切面灰白、灰黃結(jié)節(jié)狀腫物，邊界清楚，實性，質(zhì)軟，有壞死，大部分突出于肝表面（圖2A）。病理結(jié)果：塊狀型粗梁狀肝細(xì)胞肝癌III級，未見脈管內(nèi)癌栓及衛(wèi)星結(jié)節(jié)，伴大片腫瘤性壞死，肝切緣凈（R0）；腫物旁肝組織炎細(xì)胞浸潤（圖2B）。免疫組化結(jié)果：hepatocyte（+），CD34（+），CK8/18（+），vimentin（-），p53（-），Ki-67（+，40%），glypican-3（-），CK（pan）（部分弱+），catenin-Beta（胞膜+）；特殊染色：VG（+）。

圖2 術(shù)后病理資料 A：大體標(biāo)本；B：組織病理學(xué)（HE×100）Figure 2 Postoperative pathological data A: Gross specimen; B: Histopathological finding (HE×100)

術(shù)后患兒恢復(fù)順利，無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。根據(jù)HBV-DNA 4.52 IU/mL，與家屬簽署治療抗病毒治療同意書后，肝病內(nèi)科根據(jù)慢性乙型肝炎防治指南[6]：術(shù)后1 d開始予以拉米夫定100 mg口服抗病毒治療，出院前復(fù)查HBV-DNA 146 IU/mL。術(shù)后第6天白細(xì)胞即恢復(fù)正常，術(shù)后12 d復(fù)查AFP 3 727 ng/mL。術(shù)后第15天，在兒童血液腫瘤科行第1次FOLFOX4方案化療（體表面積1.11 m2，奧沙利鉑90 mg/m2，實予100 mg，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，實予200 mg，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m2，實予400 mg，第1天、1 h；氟尿嘧啶600 mg/m2，實予600 mg，第1天、22 h），化療過程順利，化療后第3天出院。術(shù)后采用門診和電話進(jìn)行隨訪，術(shù)后1個月行DSA，術(shù)后3、6個月行MRI增強檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；術(shù)后11個月復(fù)查：AFP 9.56 ng/mL，HBV-DNA＜100 IU/mL，上腹部MRI未見腫瘤復(fù)發(fā)（圖3）。

圖3 術(shù)后11個月復(fù)查MRI圖像Figure 3 MRI image of the patient at 11 months after operation

2 討 論

兒童肝臟腫瘤種類較多，是繼腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤之后第3種常見的兒童腹部腫瘤，占所有兒童腫瘤的0.3%～2%，根據(jù)腫瘤性質(zhì)分為良性和惡性，惡性肝腫瘤主要為肝母細(xì)胞瘤和HCC，發(fā)病率是良性肝臟腫瘤的2倍，占整個肝臟腫瘤的60%～70%[7]，占所有惡性腫瘤的1%[3]。兒童原發(fā)性HCC與乙肝病毒感染、肝硬化密切相關(guān)，好發(fā)于大齡兒童，預(yù)后多不良，1、3年生存率僅34%、4%，診斷時的肝內(nèi)外高轉(zhuǎn)移率是導(dǎo)致預(yù)后差的重要因素[8]。肝癌并破裂出血是HCC最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率約占HCC的2.3%～26%[9]，常因病情進(jìn)展快，失血性休克導(dǎo)致病死率高達(dá)25%～75%[2]。本例患兒，肝癌自發(fā)破裂出血病情兇險，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行急診下血管介入栓塞止血后轉(zhuǎn)入我院接受手術(shù)治療，既往有乙肝病史，來自于單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播失敗并且未被診斷，DNA拷貝數(shù)高及影像學(xué)檢查并沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移是其特點。

HCC主要與肝母細(xì)胞瘤鑒別，肝母細(xì)胞瘤是兒童期最常見的肝臟惡性腫瘤，可能與早產(chǎn)、低出生體重、出生后氧療等因素有關(guān)，常無乙肝病毒感染、肝硬化背景，在發(fā)病率上HCC僅次于肝母細(xì)胞瘤，90%的HB發(fā)生于5歲以下兒童，又以6月齡至3歲兒童發(fā)病率最高，大齡兒童少見[10]，絕對發(fā)病率為1.2/100萬～1.5/100萬[11]。AFP升高、腹部包塊為肝母細(xì)胞瘤的主要臨床特征[12]，腫瘤完整切除是肝母細(xì)胞瘤患兒獲得長期無病生存的必要條件，單獨手術(shù)切除的治療效果不佳，5年生存率僅為20%～30%[13]，術(shù)后聯(lián)合化療既能提高手術(shù)切除的完整率也降低了術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而大大改善了肝母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后。

目前肝切除術(shù)仍是治療HCC的首選方式，國內(nèi)張谞豐等[8]報道的45例HCC兒童接受單獨手術(shù)治療1、3、5年生存率分別為34%、4%、4%，單獨手術(shù)治療在兒童HCC中的結(jié)果并不理想。手術(shù)結(jié)合化療能夠明顯延長生存期，改善預(yù)后，根據(jù)大型III期臨床研究（EACH研究）后期隨訪的數(shù)據(jù)，常選用含奧沙利鉑的FOLFOX4方案，因其在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期、耐受性和安全性均較好，獲得廣泛采用[14]。Hayesjordan等[15]報道了50例兒童及青少年因間皮瘤及其他癌接受腹腔減瘤術(shù)聯(lián)合HIPEC的臨床效果，作為第一個為兒童進(jìn)行HIPEC的中心，該研究采用42 ℃灌注溫度以及順鉑100 mg/m2行腹腔熱灌注化療，證明了HIPEC在兒童中應(yīng)用是安全的及有效的。Spiliotis等[16]報道腹膜轉(zhuǎn)移的平均發(fā)病時間為初始手術(shù)后13.5個月，平均生存期為30個月，4例肝細(xì)胞癌破裂并腹膜轉(zhuǎn)移患者接受減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療的臨床效果，可明顯延長生存期。

本例因出現(xiàn)瘤體破裂6 d之久，癌細(xì)胞很可能隨出血種植至腹腔，進(jìn)行腹腔熱灌注化療可能使患兒獲益。國外有報道[15-16]100余例未成年人手術(shù)聯(lián)合HIPEC的報告，結(jié)果表明其安全有效，但國內(nèi)未檢索出兒童HCC手術(shù)聯(lián)合HIPEC的相關(guān)報道。經(jīng)參考兒童肝細(xì)胞腫瘤的化療研究，對本病例采用5%葡萄糖溶液3 000 mL+吡柔比星10 mg/m2，41 ℃循環(huán)灌注40 min，整個灌注過程順利，術(shù)后恢復(fù)良好，未發(fā)生并發(fā)癥。

患兒乙肝病毒感染處于免疫耐受期[6]，根據(jù)慢性乙型肝炎防治指南[6]給與拉米夫定抗病毒治療，監(jiān)測其耐受性，必要時在知情同意情況下聯(lián)合干擾素抗病毒，丁韜等[17]報道肝細(xì)胞癌根治術(shù)后予以拉米夫定抗病毒治療能夠有效減輕患者血清HBV-DNA水平，有助于延長乙型肝炎相關(guān)性HCC患者無瘤生存時間。術(shù)后化療參考FORFOX4方案化療[14]，具體用藥依據(jù)患兒體表面積計算，化療6個周期；術(shù)后3、6個月行MRI增強檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，迄今術(shù)后已近1年，未見腫瘤復(fù)發(fā)。本例是手術(shù)聯(lián)合HIPEC在兒童肝癌破裂出血中一次成功嘗試，可為臨床診治提供借鑒。