歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南（2018）更新要點(diǎn)解讀

陶一明，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

肝細(xì)胞癌（HCC）占到原發(fā)性肝臟腫瘤的90%以上。盡管目前已經(jīng)對(duì)HCC患者提供有效的監(jiān)測(cè)和治療方案，但是患者總體生存仍然不盡如意，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率居高不下，高居全球惡性腫瘤死因第2位，日漸成為全球重大的健康問(wèn)題[1-2]。2012年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）專(zhuān)家組和歐洲癌癥研究治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）首次頒布HCC管理指南[3]。2018年EASL基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，聚焦HCC的監(jiān)測(cè)、診斷、分期和治療的相關(guān)問(wèn)題，再次發(fā)布HCC管理指南，對(duì)各期患者治療策略的推薦進(jìn)行全面更新[4]。現(xiàn)就文獻(xiàn)指南更新要點(diǎn)作一解讀，旨在幫助醫(yī)生和醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)優(yōu)化HCC患者的診斷和治療，實(shí)行HCC患者個(gè)體化治療。

1 定期監(jiān)測(cè)對(duì)象

增強(qiáng)早期監(jiān)控力度、提高早期診斷率依舊是HCC管理的首要問(wèn)題。對(duì)于有HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)有利于早診早治。更新指南推薦：⑴ 首要一類(lèi)監(jiān)測(cè)對(duì)象是肝功能Child-Pugh A和B級(jí)以及等待肝移植的Child-Pugh C級(jí)的肝硬化患者。⑵ 慢性乙肝感染但尚未進(jìn)展為肝硬化的患者，其HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)介于一般人群和乙肝肝硬化患者之間，需要定期監(jiān)測(cè)。⑶ 對(duì)于丙肝無(wú)法準(zhǔn)確界定重度肝纖維化和肝硬化，因此該指南仍推薦對(duì)慢性丙肝有肝纖維化的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括瞬時(shí)彈性彩超檢查。⑷ 對(duì)于非病毒引起的無(wú)肝硬化的肝病患者，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，納入有進(jìn)展為HCC危險(xiǎn)因素的患者也是潛在的監(jiān)測(cè)對(duì)象，每6個(gè)月進(jìn)行1次腹部超聲檢查。

2 影像學(xué)技術(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展

新版指南仍推薦選擇性采用影像學(xué)診斷和病理學(xué)診斷為依據(jù)的診斷策略，但對(duì)比增強(qiáng)彩超（CEUS）及血管造影對(duì)診斷的作用仍存有爭(zhēng)議。具體影像學(xué)技術(shù)選擇及細(xì)節(jié)方面有所更新：⑴ 對(duì)于有肝硬化背景的患者，影像學(xué)技術(shù)（包括4期CT掃描、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI）應(yīng)基于典型的腫瘤影像學(xué)證據(jù)（動(dòng)脈期血管增生像以及延遲期肝門(mén)靜脈充盈缺損）。⑵ 多項(xiàng)研究表明釓塞酸二鈉（EOB，普美顯）MRI對(duì)缺乏典型表現(xiàn)的HCC結(jié)節(jié)以及高度異型增生結(jié)節(jié)有更高的敏感性，較常規(guī)增強(qiáng)MRI或CT方法更利于＜2 cm的病灶檢出。⑶ 考慮超聲對(duì)比劑分布問(wèn)題以及膽管細(xì)胞癌的類(lèi)似強(qiáng)化，新版指南不推薦對(duì)比增強(qiáng)的超聲造影作為首選的影像學(xué)診斷檢查。⑷ 門(mén)靜脈癌栓與血栓之間的鑒別仍然是HCC影像診斷的難題。故新版指南未對(duì)此提出推薦意見(jiàn)，但指出動(dòng)脈后期強(qiáng)化以及MRI彌散加權(quán)相高信號(hào)可能有助于門(mén)靜脈癌栓的診斷。⑸ PET掃描并不適用于早期病變的確診。

3 不具有肝硬化背景的肝臟結(jié)節(jié)活檢病理策略

鑒于無(wú)肝硬化背景HCC較少呈現(xiàn)肝硬化基礎(chǔ)上的典型HCC影像強(qiáng)化特點(diǎn)，以及肝腺瘤、富血供轉(zhuǎn)移性HCC等其它可能診斷，新版指南明確了，無(wú)創(chuàng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)僅適用于肝硬化患者，并在影像學(xué)技術(shù)（包括4期CT掃描、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI）證據(jù)支持的基礎(chǔ)上。對(duì)不具有肝硬化背景的HCC患者須進(jìn)行病理活檢。HCC的病理學(xué)診斷依據(jù)國(guó)際公認(rèn)的推薦標(biāo)準(zhǔn)。GPC3、HSP70及谷氨酸合成酶免疫染色和/或GPC3、LYVE1及survivin（生存素）的基因表達(dá)譜有助于區(qū)分早期HCC的高等級(jí)退變結(jié)節(jié)。其它的一些特殊染色可用于區(qū)分祖細(xì)胞（K19、EpCAM）或評(píng)估腫瘤新生血管形成（CD34）[5]。病理組織學(xué)評(píng)估有助于判定肝硬化基礎(chǔ)上結(jié)節(jié)性病灶的性質(zhì)，包括HCC、肝內(nèi)膽管癌（ICC）、HCC-ICC混合型；與轉(zhuǎn)移性HCC的鑒別，特別是神經(jīng)內(nèi)分泌癌、轉(zhuǎn)移性鱗癌以及肺癌肝轉(zhuǎn)移。組織學(xué)評(píng)估也有助于良性和癌前病灶與高分化HCC的鑒別。

4 直徑1～2 cm肝臟結(jié)節(jié)復(fù)查監(jiān)測(cè)及活檢病理

對(duì)于肝硬化基礎(chǔ)上結(jié)節(jié)，新版指南推薦以1 cm大小劃定彩超隨訪、進(jìn)一步增強(qiáng)影像檢查、以及活檢等診斷和短期隨訪（每3～4個(gè)月）策略：⑴ 結(jié)節(jié)直徑＜1 cm的肝硬化患者，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)的第1年中每4個(gè)月進(jìn)行1次超聲檢查，并在1年之后每6個(gè)月復(fù)查1次。⑵ 肝硬化患者直徑為1～2 cm的小結(jié)節(jié)診斷是否為HCC應(yīng)符合無(wú)創(chuàng)性檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)活檢病理證實(shí)。疑似患者、隨訪中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大或有惡化傾向的患者，推薦二次活檢。⑶ 結(jié)節(jié)直徑＞2 cm并有明確影像學(xué)證據(jù)的肝硬化患者可診斷為HCC。疑似患者或影像學(xué)特征不典型的患者應(yīng)行活檢以明確診斷。

5 巴塞羅那評(píng)分（BCLC）新的分層抉擇實(shí)施肝切除術(shù)

2012年EASL/EORTC指南提出的肝硬化HCC患者肝切除標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤、肝功能良好、肝靜脈-門(mén)靜脈壓力梯度≤10 mmHg或血小板計(jì)數(shù)≥100 000/mL）仍然是“理想”標(biāo)準(zhǔn)。與2012年版本相比，新指南對(duì)于HCC分期系統(tǒng)的最大更新在于“改良的巴塞羅那評(píng)分（BCLC）的進(jìn)一步分層”，主要集中在極早期與早期患者當(dāng)中。早期HCC（BCLC-A期）包括了單個(gè)病灶＞2 cm和3個(gè)病灶＜3cm，而體質(zhì)狀態(tài)和肝功能儲(chǔ)備均良好的患者，推薦手術(shù)切除作為治療的首選。新版指南中特別闡述了對(duì)于單個(gè)病灶直徑超過(guò)5 cm的臨床爭(zhēng)議，根據(jù)其所具有的手術(shù)可切除性仍推薦將其歸入本期中。新版指南特別關(guān)注HCC患者的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)能明顯影響患者結(jié)局的創(chuàng)新和選擇標(biāo)準(zhǔn)。推薦手術(shù)切除作為治療非肝硬化HCC患者的首選，即使巨塊肝切除也只有很低的威脅生命的并發(fā)癥。需要重視的是NAFLD和代謝綜合征患者行肝切除的風(fēng)險(xiǎn)更接近于有肝硬化患者。這些患者常合并的血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、慢性心臟和肺功能障礙等，對(duì)預(yù)后有重要的不良作用[6]。

6 “治療分期遷移”概念的提出

對(duì)于中期HCC（BCLC-B期）一類(lèi)較少的多發(fā)結(jié)節(jié)病灶累及肝左、右葉，沒(méi)有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移、但通常有病灶相關(guān)的癥狀的亞群患者，新指南推薦將其歸到更晚期的BCLC-C期或D期。對(duì)于雖然為Child分級(jí)B但有難治性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、低鈉血癥、或復(fù)發(fā)的肝性腦病，表明預(yù)后差，如果不適合移植則指南也建議歸類(lèi)到BCLC-D期。故新版指南特別提出了“治療分期遷移”（treatment stage migration）的概念，即因?yàn)橐徊糠只颊咴谕黄谏形赐瓿伤袧撛谥委熯x擇或治療無(wú)效情況下，需要嘗試同一期其它潛在合適的治療或進(jìn)入到下一分期進(jìn)行治療。如BCLC-B期介入治療失敗的患者，建議進(jìn)入到BCLC-C期接受索拉非尼靶向治療。但指南所提出的改良BCLC分期系統(tǒng)針對(duì)每個(gè)分期均是單一的治療選擇，且未包括可能有效的放療。多個(gè)臨床研究表明聯(lián)合治療明顯提高中晚期HCC的療效，值得進(jìn)一步關(guān)注和研究。

7 肝移植

肝移植被推薦作為不適合切除且符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan標(biāo)準(zhǔn)）HCC患者的一線選擇。新指南強(qiáng)調(diào)肝移植等待期患者應(yīng)行HCC篩查，以檢測(cè)或控制腫瘤進(jìn)展，并為優(yōu)先進(jìn)行移植手術(shù)提供證據(jù)支持。⑴ 如果腫瘤應(yīng)答率較好，患者移植等待期超過(guò)6個(gè)月，則局部治療可采用新輔助治療。⑵ 對(duì)于單個(gè)結(jié)節(jié)直徑＜5 cm或多發(fā)小結(jié)節(jié)Milan標(biāo)準(zhǔn)并且不適合手術(shù)切除的患者，肝移植為首選治療選擇，但是預(yù)計(jì)肝移植手術(shù)期間及1年內(nèi)的病死率分別為3%和≤10%。⑶ HCC患者擴(kuò)大肝移植手術(shù)的限定標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。Milan適度擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)可用于“達(dá)7級(jí)”但無(wú)微血管侵犯患者，不推薦超過(guò)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的HCC降低分級(jí)方案，分級(jí)下降評(píng)估應(yīng)按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，但這一指征需要進(jìn)一步的前瞻性研究予以驗(yàn)證?；铙w肝移植是等待時(shí)間超過(guò)6～7個(gè)月以上患者的替代方案，可提供一種合適的場(chǎng)所在研究項(xiàng)目中來(lái)探索其它適應(yīng)證。

8 HCC局部消融治療

新指南在局部射頻消融方面指出：⑴ 在極早期HCC患者中可以采用有利位置的射頻消融作為可手術(shù)患者的一線治療選擇。⑵ 在局部射頻消融或無(wú)水酒精注射被認(rèn)為是不適合手術(shù)的BCLC-A期腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)，其他消融治療如微波或冷凍仍在研究中。⑶ 在大多數(shù)情況下，由于控制較好，射頻消融術(shù)仍然是＜5 cm腫瘤的主要消融療法。⑷ 射頻消融術(shù)在技術(shù)上不具備可行性時(shí)（約10%～15%），可推薦乙醇注射治療。⑸ 腫瘤＜2 cm，BCLC-A期，90%以上的長(zhǎng)期預(yù)后較好的病例均可實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，此類(lèi)療法是否可作為手術(shù)切除的替代療法尚未確定。

9 HCC化療栓塞及放射治療

新指南在化療栓塞和經(jīng)導(dǎo)管治療方面指出：⑴ BCLC-B期，無(wú)癥狀的多結(jié)節(jié)腫瘤但無(wú)血管侵犯或肝外擴(kuò)散的患者推薦化療栓塞治療。⑵ 與明膠海綿-碘油微粒相比，藥物釋放微粒的全身性不良事件較少，但反應(yīng)率類(lèi)似。⑶ 失代償性肝病，肝功能不全晚期，肉眼侵犯或肝外擴(kuò)散患者不適用化療栓塞。⑷131I或90Y玻璃微珠內(nèi)部放療已顯示具有安全的抗腫瘤效果前景，但不推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療，還需進(jìn)行在這一人群中進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。⑸ BCLC-B期HCC的治療不推薦使用選擇性動(dòng)脈內(nèi)化療（TACE）或碘化油[7]。⑹ 盡管研究結(jié)果顯示立體定向放療對(duì)于IIIA和IIIB期的HCC有療效和安全性，迄今還沒(méi)有前瞻性臨床研究證明體外放射治療是最為有效的治療選擇[8]。故新版指南提出迫切需要進(jìn)行大型前瞻性研究，特別是隨機(jī)III期試驗(yàn)評(píng)估體外三維適形放療的作用。

10 HCC全身治療和免疫治療

對(duì)于進(jìn)展期HCC（BCLC-C期），新版指南在全身治療中除了標(biāo)準(zhǔn)索拉非尼作為一線治療外，還增加了侖伐替尼為替代的一線藥物以及瑞戈非尼（nublexa）或PD-1抑制劑納武單抗（opdivo/nivolumab）二線治療。在晚期HCC中，PD-1抑制劑用于接受過(guò)索拉非尼治療后的HCC患者，療效顯示出良好的安全性和療效。標(biāo)志著HCC治療正式進(jìn)入免疫時(shí)代。過(guò)繼性免疫治療降低HCC復(fù)發(fā)，增加根治后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起了未來(lái)研究的興趣。新版指南強(qiáng)烈鼓勵(lì)對(duì)此進(jìn)行前瞻性研究。新版指南還認(rèn)為全身化療方案（多柔比星或奧沙利鉑）沒(méi)有生存獲益，抗雄激素藥物治療（他莫西芬）對(duì)HCC既沒(méi)有抗腫瘤作用，也沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)，因此不推薦。此外終末期HCC患者（BCLC-D期）患者預(yù)后不佳，應(yīng)接受姑息性支持治療，包括止疼，營(yíng)養(yǎng)和心理支持治療。一般情況下，臨床試驗(yàn)不應(yīng)考慮納入上述患者。

11 多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式

HCC治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種方法、多個(gè)學(xué)科共存，近幾年多學(xué)科合作的綜合治療是HCC研究與臨床討論的核心，對(duì)比EASL與中國(guó)指南分期及治療推薦可以看出：EASL指南以腫瘤負(fù)荷（數(shù)量及大小）為標(biāo)準(zhǔn)將早期HCC再次分層，較為詳細(xì)地制定了不同治療方式的優(yōu)選順序，但中、晚期均推薦單一TACE和索拉非尼為標(biāo)準(zhǔn)治療?！吨袊?guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》考慮到我國(guó)分科診療制度的實(shí)施與各地區(qū)和經(jīng)濟(jì)水平差異，更加重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，推薦治療策略應(yīng)遵循“最好+可以”的原則，充分討論患者情況并制定個(gè)性化治療方案[9-10]。

HCC存在全球分布區(qū)域的異質(zhì)性和病因的差異（如西方以丙型肝炎病毒性肝炎和酒精性肝病為主要病因），目前全球尚無(wú)統(tǒng)一的HCC分期方法[11]。BCLC是目前國(guó)際廣泛認(rèn)可的HCC分期系統(tǒng)。基于近年不斷有研究挑戰(zhàn)BCLC分期推薦用于預(yù)后預(yù)測(cè)、治療方案的制定、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中分層患者的精確度[12]。2018版指南EASL專(zhuān)家組也認(rèn)為試驗(yàn)中報(bào)告的BCLC B/C期患者存活范圍確實(shí)值得再考慮，因此建議細(xì)化BCLC分期系統(tǒng)，優(yōu)化不同分層患者治療方案的制定。對(duì)比中國(guó)與EASL指南分期系統(tǒng)可以看出（表1），兩者均是基于腫瘤負(fù)荷、肝功能情況和一般情況進(jìn)行患者分層，主要差別在于中國(guó)HCC臨床管理方案對(duì)于每一類(lèi)患者的評(píng)分范圍相對(duì)較寬，更加適用于我國(guó)具體國(guó)情及實(shí)踐積累的特色方案[10]。HCC是復(fù)雜性基因疾病，具有非常強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，尤其是免疫微環(huán)境[13-14]。新近研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，腫瘤出血壞死和HCC侵襲轉(zhuǎn)移及免疫微環(huán)境（CLEC1B 及PD-L1異常表達(dá)）可能具有一定內(nèi)在聯(lián)系，具有潛在的臨床分期應(yīng)用價(jià)值[15-16]。筆者體會(huì)并思考：“HCC臨床分期標(biāo)準(zhǔn)是否需要納入腫瘤免疫因素進(jìn)行綜合評(píng)估？”[17]。隨著新的HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的詮釋?zhuān)粩U(kuò)大范圍的HCC樣本病理學(xué)研究方法改進(jìn)。未來(lái)新的HCC研究成果有望為HCC臨床管理指南提供新的理論依據(jù)。

表1 歐洲和中國(guó)肝癌指南分期系統(tǒng)比較Table 1 Comparison of the staging systems between European and Chinese guidelines